糖鎖合成におけるドリコールリン酸マンノース供給メカニズムの解析

糖链合成过程中多萜醇磷酸甘露糖的供给机制分析

基本信息

批准号：
16K18522
负责人：
山田健之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K18522/
关键词：
O-マンノース型糖鎖 POMGnT1 マンノース糖鎖酵素活性

项目摘要

細胞膜上のタンパク質に存在するO-マンノース型糖鎖は細胞外基質と結合することで、筋肉などの形成に重要な役割を担っていることが考えられているが、その詳細なメカニズムは解明されていない。O-マンノース型糖鎖の形成に重要な糖転移酵素POMGnT1はマンノースにGlcNAcを修飾する酵素であり、変異があると先天的に筋肉や眼、脳に異常がみられる筋-眼-脳病（MEB）が発症することが知られている。これまでにこのPOMGnT1の変異のタイプにより、MEBだけではなく、網膜色素変性症を引き起こすことも明らかにしてきた。POMGnT1はCore M1構造を作る酵素であることが知られているが、一方でPOMGnT1は細胞外基質と結合するCore M3構造の合成にも関与していると推測されてきた。今回、このPOMGｎT1が糖鎖を修飾する以外の機能によりCore M3の合成に関与していることを示した。点変異を入れたPOMGｎT1を発現させた細胞のCore M3の合成量を調べた結果、POMGｎT1の触媒ドメインに変異をもつ変異体だけでなく、ステムドメインに変異を持つ変異体でもCore M3の量を減少させることが明らかになった。また、POMGｎT1のステムドメインが特定の糖鎖との結合能が高いことも明らかになった。さらに、POMGｎT1は他のCore M3の合成に必要な糖修飾酵素と結合することが報告されている。以上より、Core M1を合成したPOMGnT1は、近傍で合成中のCore M3と結合し、Core M3の合成に必要な酵素の足場となることで、細胞外基質との結合に重要なCore M3 O-マンノース型糖鎖の合成に関与していると考えられる。この発見はMEBなど糖鎖異常が原因である先天性筋ジストロフィー症の病態解明や、治療法の開発に活用されることが期待される。

据认为，细胞膜上蛋白质中存在的O-甘露糖型聚糖通过与细胞外基质结合而在肌肉和其他物质的形成中起着重要作用，但尚未阐明其详细机制。糖基化POMGNT1是一种重要的糖基化酶，用于形成O-甘露糖型聚糖，是一种修饰甘露糖中GlcNAC的酶，众所周知，突变会引起肌肉 - 包膜疾病（MEB），在肌肉中均具有异常的肌肉，是肌肉，眼睛，眼睛，脑中的肌肉，脑袋，脑脑中，脑袋，脑脑中，脑袋和脑脑中，脑袋，脑脑中。到目前为止，已经揭示了这种类型的POMGNT1突变不仅会引起MEB，还会引起视网膜色素。已知Pomgnt1是产生Core M1结构的酶，而Pomgnt1被推测参与与细胞外基质结合的Core M3结构的合成。在本文中，我们表明，Pomgnt1通过修饰甘酮以外的功能参与了Core M3的合成。研究了带有点突变的POMGNT1的细胞中CORE M3的合成量，并且发现不仅具有POMGNT1催化结构域突变的突变体，而且茎结构域中具有突变的突变体降低了Core M3的量。还揭示了pomgnt1的茎结构域具有很高的结合能力与特定的聚糖结合。此外，据报道，POMGNT1与其他核心M3合成所需的糖改性酶结合。从以上，可以认为合成Core M1的Pomgnt1与Core M3结合在附近的合成过程中，并作为Core M3合成所需的酶的支架，并且参与了Core M3 O-Mannose型糖链的合成，这些糖对于结合了外胞外核心基质。预计该发现将用于阐明先天性肌肉营养不良的病理，这是由MEB等糖基化异常引起的，并开发了治疗方法。