細胞周期抑制因子による感覚細胞の生存維持機構

细胞周期抑制剂维持感觉细胞存活的机制

基本信息

批准号：
20058042
负责人：
津田玲生
金额：
$ 4.1万
依托单位：
National Institute for Longevity Sciences,NCGG
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

感覚細胞の生存維持は加齢性難聴等の加齢性感覚器障害の発症と結びついた重要な問題を含んでいる。本研究では加齢性難聴の原因因子であるヒトTBL1およびショウジョウバエホモログEbiの機能を感覚細胞の生存維持という観点から解き明かすことを目的としている。本年度の成果(1) EbiによるG1期関連遺伝子発現制御メカニズム解明ebiの細胞周期制御における機能解析を行なった結果、ebiはG1期制御に関わる遺伝子発現制御に関与していることが明らかになってきた。EbiによるG1期遺伝子の発現制御に関しての詳細な解析から、EbiはRbf(ショウジョウバエRbホモログ)と共役して転写コリプレッサー複合体として機能していることが明らかになった。昆虫培養細胞を使ってebiの機能をdsRNA法により阻害した結果、Rbfの標的遺伝子が顕著に増加する事が確認された。本研究から、RbfとEbiが共役してG1期制御に関わる遺伝子の発現を抑制していることが示された。(2) マウス加齢性難聴のモデル確立これまでにマウス内耳でTBL1を有毛細胞特異的に発現するTgマウスを確立している(理化学研究所との共同研究)。本年度はこのTgマウスを使って感音性難聴の表現型について検討を行った(慶応義塾大学医学部、耳鼻咽喉科講座との共同研究)。その結果、96dBの音響曝露後の回復に関してTgマウスでは顕著に低下していることが確かめられ、感音性難聴の表現型が認められた。感音性難聴は加齢性難聴の発症と強い相関があることから、このTgマウスを用いて加齢性難聴のメカニズム解明が期待される。

保持感觉细胞的存活涉及与年龄相关的感觉障碍（例如与年龄相关的听力损失）的发展相关的重要问题。这项研究旨在从维持感觉细胞的角度阐明人类TBL1的功能，与年龄相关的听力损失的病因，以及果蝇同源物的EBI。今年的结果（1）消除了EBI通过EBI进行了与G1相关的基因表达调节的机理，我们在EBI的细胞周期控制中进行了功能分析，并且已经表明EBI参与了与G1相调节有关的基因表达调节。 EBI对G1相基因表达的调节的详细分析表明，EBI与RBF（果蝇RB同源物）结合使用了转录核心络合物复合物。由于使用DSRNA方法抑制EBI的功能，因此可以确认RBF的靶基因显着增加。这项研究表明，RBF和EBI与抑制了参与G1相调节的基因的表达相结合。（2）建立了迄今为止与年龄相关的听力损失的模型，已经建立了在小鼠内耳内专门表达TBL1的TG小鼠（与Riken Institute的合作）。今年，我们使用这款TG鼠标检查了感官听力损失的表型（与Keio University医学院耳鼻喉科的合作研究）。结果，已经证实，在TG小鼠中，96 dB的声学暴露后的恢复显着降低，并观察到感觉神经性听力损失的表型。感官听力损失与与年龄相关的听力损失的发作密切相关，希望使用此TG小鼠可以阐明与年龄相关的听力损失的机理。