ストア作動性カルシウムチャネル複合体の形成機構とその生理的役割

钙池操纵型钙通道复合物的形成机制及其生理作用

• 批准号: 20056033
• 负责人: 馬場 義裕
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056033/
• 关键词: STIM1; Orail; ストア作動性カルシウム流入; B細胞

免疫細胞におけるカルシウムシグナルは、免疫反応における重要なイベントとして知られており、持続的なカルシウムシグナルは細胞内カルシウムストアである小胞体からのカルシウム放出が引き金となって引き起こされる細胞外からのカルシウム流入、つまり、ストア作動性カルシウム流入(SOCE)が主要なソースとなるが、そのチャネル複合体の形成機構とその生理的役割は不明である。これまでに、小胞体カルシウムセンサーSTIM1、STIM2が小胞体カルシウムの枯渇により活性化し、Oraiカルシウムチャネルを開口させることを明らかにしてきた。当該年度は、B細胞におけるストア作動性カルシウム流入の生理的意義の解明を行なった。STIM1, STIM2のB細胞特異的ノックアウトマウスを作製、解析することにより,B細胞におけるストア作動性カルシウム流入がIL-10産生を介する抑制的機能に必須であることを発見した。これは、B細胞のストア作動性カルシウム流入が自己免疫疾患の重症度に関与することを示唆する初めての知見である。最近、ヒトSTIM1の変異により、自己免疫疾患を伴った重症複合免疫不全症が引き起こされることが報告され、臨床的にもカルシウム流入システムの重要性が示されている。よって、本研究成果が免疫不全症、自己免疫疾患などの免疫病の理解、さらには免疫系をコントロールするための新規薬剤の創製にもつながると考えられる。

众所周知，免疫细胞中的钙信号是免疫反应中的重要事件，持续的钙信号是由内质网释放钙而触发的，内质网是细胞内的钙储存库，导致钙从细胞外流入，换句话说，就是储存。钙离子通道（SOCE）是主要来源，但通道复合物的形成机制及其生理作用尚不清楚。到目前为止，我们已经证明内质网钙传感器 STIM1 和 STIM2 被内质网钙消耗激活并打开 Orai 钙通道。今年，我们阐明了 B 细胞中钙池操纵的钙内流的生理意义。通过生成和分析 STIM1 和 STIM2 的 B 细胞特异性敲除小鼠，我们发现 B 细胞中钙池操作的钙流入对于 IL-10 产生介导的抑制功能至关重要。这是第一个表明 B 细胞中钙池操纵的钙流入与自身免疫性疾病的严重程度有关的发现。最近有报道称，人类STIM1突变导致严重联合免疫缺陷并伴有自身免疫性疾病，钙内流系统的重要性已得到临床证明。因此，相信这项研究的结果将有助于人们了解免疫缺陷疾病和自身免疫疾病等免疫疾病，以及创造控制免疫系统的新药物。

项目成果

Store-operated Calcium Entry in B cells

B 细胞中钙库操纵的钙进入

• 发表时间: 2010
• 作者: Kurosaki;T
• 通讯作者: T

Essential role of STIM1, ER calcium sensor, for store-operated calcium influx and mast cell activation

STIM1（ER 钙传感器）对于钙池操作的钙流入和肥大细胞激活的重要作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Matsumoto M;Fujii Y;Baba A;Hikida M;Kurosaki T;Baba Y.;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕
• 通讯作者: 馬場義裕

Physiological function for store-operated calcium entry in immune response

免疫反应中钙库操纵的钙进入的生理功能

• 发表时间: 2009
• 作者: 下川哲昭;(鯉淵典之監訳);岡田隆夫(編集)下川哲昭(分担);首藤剛;Shimizu R;Shimizu R;Tsuyoshi Shuto;Baba Y;Wang Y;Morita T;馬場義裕;馬場義裕;馬場義裕
• 通讯作者: 馬場義裕

STIM protein coupling in the activation of Orai channels

• DOI: 10.1073/pnas.0900293106
• 发表时间: 2009-05-05
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Wang, Youjun;Deng, Xiaoxiang;Gill, Donald L.
• 通讯作者: Gill, Donald L.

Physiological function and molecular basis of STIM1-mediated calcium entry in immune cells

• DOI: 10.1111/j.1600-065x.2009.00813.x
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: IMMUNOLOGICAL REVIEWS
• 影响因子: 8.7
• 作者: Baba, Yoshihiro;Kurosaki, Tomohiro
• 通讯作者: Kurosaki, Tomohiro