Aβオリゴマー仮説を検証する新しいアルツハイマー病モデルマウスの作製

建立新的阿尔茨海默病模型小鼠来测试 Aβ 寡聚体假说

• 批准号: 20023026
• 负责人: 富山 貴美
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023026/
• 关键词: Aβオリゴマー; APP E693Δ変異; トランスジェニックマウス; 異常リン酸化タウ; ミクログリア; アストロサイト; ニューロン消失; アルツハイマー病; Aβ; オリゴマー; APP; E693Δ変異

本研究代表者は、前年度までに、APP E693Δ変異トランスジェニックマウスが8ヵ月齢頃からニューロン内にAβオリゴマーを蓄積し始め、シナプスの減少とともにシナプス機能低下や記憶障害が起こること、しかし24ヵ月齢でも老人斑を形成しないことを明らかにした。今年度は、このマウスで老人斑以外のアルツハイマー病の病理変化が起こるかどうかを免疫組織化学的に検討した。用いた抗体は異常リン酸化タウがPHF-1とMC1、ミクログリアがIba-1、アストロサイトがGEAP、ニューロンがNeuNである。その結果、このマウスの海馬(特にCA3領域)と大脳皮質において、8ヵ月齢頃からタウの異常リン酸化、12ヵ月齢頃からミクログリアの活性化、18ヵ月齢頃からアストロサイトの活性化、24ヵ月齢でニューロンの消失が認められた。以上の結果は、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病の病理変化が起こること、すなわち、Aβオリゴマーだけでアルツハイマー病が発症し進行し得ることを示唆している。さらに、老人斑はアルツハイマー病の発症・進行に必須ではないことも示唆された。本研究により、アルツハイマー病はAβオリゴマーによるシナプス機能障害で始まるとするオリゴマー仮説が実際の患者においても成立していること、老人斑よりもむしろAβオリゴマーが病理の発現に重要な働きをしている可能性があること、したがって今後の診断・治療法の開発においてはオリゴマーを標的とすべきことなどが示された。

到上一年，APP E693δ转基因小鼠开始在8个月大的神经元中积累Aβ低聚物，导致突触症和记忆障碍的降低，随着突触的减少，他发现它不会形成A形成AAβ。即使他年纪大了。今年，我们检查了小鼠是否会改变小鼠以外的其他阿尔茨海默氏病的病理。所使用的抗体是用于异常磷酸化的PHF-1和MC1，IBA-1用于小胶质细胞，GEAP用于Astrosites，Neun神经元。结果，在这只小鼠的海马（尤其是CA3区域）和大脑皮层，Tau的异常磷酸化中，小胶质细胞从12个月开始振兴，从18，24岁开始的星形胶质细胞的振兴。以上结果表明，单独的Aβ低聚物会导致阿尔茨海默氏病的病理变化，也就是说，仅Aβ低聚物会引起阿尔茨海默氏病和进步。还提出，老年人对于阿尔茨海默氏病的发作和进展并不是必不可少的。根据这项研究，阿尔茨海默氏病说，在实际患者中还建立了Aβ低聚物的突触功能障碍的低聚物假设，而Aβ低聚物在病理学的表达中更为重要低聚物应针对未来诊断和治疗方法的发展。

项目成果

Amyloid-β E22Δ variant induces synaptic alteration in mouse hippocampal slices

• DOI: 10.1097/wnr.0b013e3282fb78c4
• 发表时间: 2008-04-16
• 期刊: NEUROREPORT
• 影响因子: 1.7
• 作者: Takuma, Hiroshi;Teraoka, Rie;Tomiyama, Takami
• 通讯作者: Tomiyama, Takami

Identification and characterization of a novel APP mutation (E693Δ) in familial Alzheimer's disease

家族性阿尔茨海默病中新型 APP 突变 (E693Δ) 的鉴定和表征

• 发表时间: 2008
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama;富山貴美;Takami Tomiyama;Kazuchika Nishitsuji;富山貴美;Takami Tomiyama;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama

Aβオリゴマー仮説-アルツハイマー病の新しい考え方-

Aβ寡聚体假说 - 思考阿尔茨海默病的新方式 -

• 发表时间: 2010
• 期刊: Dementia Japan 24
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美
• 通讯作者: 富山貴美

A transgenic mouse model of amyloid β oligomers : Pathological effects of the E693△ mutation in amyloid precursor protein in vivo

β淀粉样蛋白寡聚体转基因小鼠模型：淀粉样蛋白前体蛋白E693△突变的体内病理效应

• 发表时间: 2009
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama

Oligomer Aβ as the central molecule in Alzheimer's disease

Aβ 寡聚物作为阿尔茨海默病的中心分子

• 发表时间: 2009
• 作者: Takami Tomiyama;梅田知宙;富山貴美;富山貴美;富山貴美;Kazuchika Nishitsuji;Hiroshi Takuma;富山貴美;富山貴美;Takami Tomiyama;富山貴美;Takami Tomiyama
• 通讯作者: Takami Tomiyama