大脳皮質神経系前駆細胞の発生時期依存的なニューロンタイプの転換機構

皮质神经系统祖细胞发育时间依赖性神经元类型转换机制

基本信息

批准号：
20022010
负责人：
平林祐介
金额：
$ 5.12万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20022010/
关键词：
神経幹細胞多分化能エピジェネティクス

项目摘要

神経系前駆細胞(神経幹細胞)は多分化能を有するが、その分化方向は発生過程の時期によって大きく変化する。大脳新皮質において神経系前駆細胞は、時間を追って順次各種のニューロン(6層→5層→4層→2/3層)を産生し、その後にアストロサイトなどのグリア細胞を産生する。この分化運命の変化のタイミングは、各種ニューロンやグリアの数の決定に重要である。運命変化の制御において、幹細胞は細胞自律的な要素により発生における「時間」を計っていると考えられているが、そのメカニズムについては多くが明らかになっていない。前年度までに、5、6層のニューロンが産生されている時期からRing1Bを欠損させると、その時産生されていた早期ニューロン(5、6層)が増え、後期ニューロン(2/3/4層)が減ることを見出した。これは、Polycombはニューロン分化期からグリア分化期への転換だけでなく、ニューロン分化期内での時期依存的な運命転換(産み出すニューロンの種類の転換)においても重要な役割を果たすことを示唆している。そこで、本年度は「polycomb構成因子ノックアウトによる早期ニューロンの増加と後期ニューロンの減少はどのようなメカニズムによるのか」を中心に検討を進めた。その結果、早期ニューロンの増加は、早期ニューロン産生時期の延長によることが明らかになった。さらにこの分子メカニズムについても検討を行ったところ、Fezf2プロモーターにおけるhistoneH3K27のトリメチル化量がin vitro、in vivoどちらにおいても発生時期依存的に上昇していた。この時複数のpolycomb複合体構成因子の発現が発生時期依存的に上昇していた。従って、polycomb複合体構成因子の発現制御こそが、大脳皮質神経幹細胞の発生時期依存的な運命変化のきっかけとなっている可能性が考えられる。

神经系统祖细胞（神经干细胞）具有多能性，但其分化方向根据发育阶段的不同而有很大差异。在大脑新皮质中，神经系统祖细胞随着时间的推移依次产生各种类型的神经元（第6层→第5层→第4层→第2/3层），然后产生星形胶质细胞等神经胶质细胞。这种分化命运变化的时间对于确定每种类型的神经元和神经胶质细胞的数量很重要。在控制命运变化时，干细胞被认为利用细胞自主因子来控制其发育时间，但这种机制的大部分仍不清楚。如果从前一年第 5 层和第 6 层神经元产生的时期删除 Ring1B，那么当时产生的早期神经元（第 5 层和第 6 层）的数量将会增加，而晚期神经元（第 6 层）的数量将会增加。 2/3/4) 会增加。这表明Polycomb不仅在从神经元分化阶段到神经胶质分化阶段的过渡中发挥着重要作用，而且在神经元分化阶段内的阶段依赖性命运转换（转换产生的神经元类型）中发挥着重要作用。。因此，今年我们重点关注“多梳成分敲除导致早期神经元增加和晚期神经元减少的机制是什么？”结果表明，早期神经元的增加是由于早期神经元产生周期的延长所致。此外，我们研究了这一分子机制，发现Fezf2启动子中组蛋白H3K27的三甲基化量在体外和体内均以发育阶段依赖性方式增加。此时，多个多梳复合体组成因子的表达以发育阶段依赖性方式增加。因此，多梳复合体组成因子表达的调节可能是大脑皮层神经干细胞命运发育周期依赖性变化的触发因素。