トランスポーターの発現・活性の制御と機能性SNPを基盤としたがん化学療法の戦略

基于转运蛋白表达和活性以及功能性 SNP 调节的癌症化疗策略

基本信息

批准号：
20015042
负责人：
杉本芳一
金额：
$ 7.17万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015042/
关键词：
ABC transporter ABCG2 BCRP estrogen MDR1 P-glycoprotein ABCB1 SNP MDRI

项目摘要

1.当研究室は、estrogenがヒト乳がん細胞のP-gp発現が低下させることを見いだした。この機構の解明のために、cDNAマイクロアレイ解析により抽出した402遺伝子をもとに、siRNA導入によりP-gpの発現を低下させる遺伝子を検索した。その結果、CTDSP2(carboxy-terminal domain small phosphatase2)、DUSP1(dual specificity phosphatase1)、IMPA2(inositol(myo)-1(or4)-monophosphatase2)のsiRNA導入により、MCF-7/MDR細胞のP-gpの発現が大きく低下することを見いだした.これらの3遺伝子はいずれも脱リン酸化酵素をコードする遺伝子であった。2.当研究室は、MEK-ERK-RSK系の阻害により、ヒト大腸がん細胞のP-gpの発現が低下することを見いだした。新規MEK阻害薬は、数nMでSW620細胞のMEKを選択的に阻害し、またP-gpの発現を大きぐ低下させた。MEK阻害薬は、SW620細胞のMDR1 mRNA発現量を変化させなかった。このことから、MEK阻害薬は転写後の過程においてP-gpの発現を抑制していると推察された。3.マルチキナーゼ阻害薬であるsunitinibはK562/BCRP、K562/MDRのvesicleへのATP依存的なestrone sulfate、vincristineの取り込みを競合的に阻害した。sunitinibは、BCRPをより低濃度で阻害した。4.新規acrylonitrile化合物は、当研究室が同定したBCRPの5種のSNPについて、一様な阻害作用を示した。一方、sunitinibは、BCRPの膜貫通ドメインに変異を持つF431L-BCRPに対して阻害効果を示さなかった。sunitinibは、野生型BCRPへのiodoarylazidoprazosin(IAAP)の結合を顕著に減少させた。一方、BCRP-F431LへのIAAPの結合には影響しなかった。

1。我们的实验室发现，雌激素会降低人类乳腺癌细胞中的P-gp表达。为了阐明这种机制，我们根据cDNA微阵列分析提取的402基因搜索了通过siRNA转移降低p-gp表达的基因。结果，我们发现siRNA引入了CTDSP2（羧基末端结构域小磷酸酶2），DUSP1（双重特异性磷酸酶1）和Impa2（Inositol（myo）-1（OR4）-ymophophaspase2）显着降低了MCF-7/MDR细胞中P-GP的表达。这三个基因都是编码去磷酸化酶的基因。 2。我们的实验室发现，对MEK-ERK-RSK系统的抑制会降低人类结肠癌细胞中P-gp的表达。新型MEK抑制剂在几个NM中有选择地抑制SW620细胞中的MEK，并显着降低了P-gp的表达。 MEK抑制剂不会改变SW620细胞中MDR1 mRNA表达的水平。这表明MEK抑制剂在转录后过程中抑制了P-gp的表达。 3。Sunitinib是一种多激酶抑制剂，竞争性抑制了ATP依赖性硫酸雌酮的摄取和vincristine对K562/BCRP的囊泡，K562/MDR的囊泡。舒尼替尼在较低浓度下抑制BCRP。 4。新型的丙烯腈化合物对我们实验室鉴定的五个SNP的BCRP表现出均匀的抑制作用。另一方面，舒尼替尼对F431L-BCRP没有抑制作用，该抑制作用在BCRP的跨膜结构域中突变。舒尼替尼显着降低了碘氧甲酰丙二酰瓜（IAAP）与野生型BCRP的结合。另一方面，它不影响IAAP与BCRP-F431L的结合。

项目成果

期刊论文数量（44）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Multidrug resistance by P-glycoprotein and BCRP.

P-糖蛋白和 BCRP 的多药耐药性。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Endoh;T.;Sisido M. and Ohtsuki;T.;山原裕輔;Ryo Shintani;佐藤麻恵;桑原里奈;片山和浩;新谷諒;三戸沙耶香;大槻高史;中井槙子;Takashi Ohtsuki;Yoshikazu Sugimoto
通讯作者：
Yoshikazu Sugimoto

卡波西肉瘤相关疱疹病毒衍生的 vFLIP 表达细胞对博莱霉素的高敏感性

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Endoh;T.;Sisido M. and Ohtsuki;T.;山原裕輔;Ryo Shintani;佐藤麻恵;桑原里奈;片山和浩;新谷諒;三戸沙耶香;大槻高史;中井槙子;Takashi Ohtsuki;Yoshikazu Sugimoto;大槻高史;Kohji Noguchi;小原香・大槻高史・釘宮章光;野口耕司;増田由梨
通讯作者：
増田由梨

A novel yeast cell-based screening identifies flavone as a tankyraseinhibitor.

一种新型的基于酵母细胞的筛选将黄酮鉴定为坦科聚合酶抑制剂。

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 掲載決定
影响因子：
0
作者：
田代賢哲;向高弘ら;Akito Nakamura;Miklos Peterfy;Akito Nakamura;Marie-Josee Demers;Atsuo Kurata;Veronique Bouchard;Daisuke Morishita;Youya Nakazawa;Tae Nakasaki;Takashi Tsuruo;Akito Nakamura;Akito Nakamura;Akito Nakamura;藤田直也;大原智子;片山量平;藤田直也;Daisuke Morishita;Youya Nakazawa;中澤佑也;Naoya Fujita;藤田直也;Usuda J;Kawahara H;Yashiroda Y
通讯作者：
Yashiroda Y

ヒトABCB5の機能解析

人类 ABCB5 的功能分析