卵子形成過程におけるエピジェネティック制御の分子基盤

卵子发生过程中表观遗传调控的分子基础

基本信息

批准号：
18051001
负责人：
三ツ矢幸造
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

最近になって、低分子RNAを含め生殖細胞形成過程におけるエピジェネティック制御の重要性を示唆する貴重な知見が蓄積されつつある。一方で、エピジェネティック制御の減数分裂における役割など、生物学的意義については不明な点が数多く残されている。本研究課題の目的は、ゲノムインプリンティングに着目し、生殖細胞形成過程におけるエピジェネティック制御の分子基盤解明を進めることにある。現在まで、DNAメチル化酵素群が生殖細胞におけるゲノムインプリンティングの確立に必須であることが明らかにされているが、本研究課題においては、生殖細胞特異的にDNAメチル化酵素を欠失させたコンディショナルノックアウトマウスを用い、新規に同定した遺伝子を含む20を超える遺伝子座について、胎盤などの胎仔外成分に着目した解析を進め、DNAメチル化に依存しないゲノムインプリンティング確立機構の解明に取り組んできた。これにより、生殖細胞におけるエピジェネティック制御、とりわけヒストンテール修飾の生物学的意義を明らかにすることができると大きく期待している。種々の遺伝子欠損マウスを活用し、とりわけDNAに新規にメチル基を付加することのできるDmnt3aやDmnt3b、あるいは双方を同時に欠損させたマウスモデルにおいても、ゲノムインプリンティングが確立される遺伝子群が存在することを明らかにした。これらの結果は、DNAメチル化非依存的な発現制御を受ける遺伝子群が存在することを見出している。したがって、DNAメチル化とヒストンテール修飾が協調的に機能することによって調和のとれた個体発生が可能であることを強く示唆する貴重な知見となることが期待される。さらに、RNA結合タンパク質を欠失した細胞においては、本来、高度にメチル化されるべき遺伝子座が脱メチル化を受けるとともに、大規模なヒストン修飾異常を誘発することが明らかとなりつつある。

最近，表明表观遗传控制在包括低分子RNA在内的种族细胞形成过程中的重要性的宝贵知识正在积累。另一方面，关于生物学意义的有许多未知数，例如对数值减少的表观遗传控制的作用。这项研究任务的目的是专注于基因组印记，并阐明在细胞形成过程中表观遗传控制的分子基础。迄今为止，已经揭示了DNA甲基化的酶对于在细菌中建立基因组至关重要，但是在这项研究主题中，种植细胞通常会使用条件敲除小鼠丢失的DNA甲基化酶。诸如胎盘等成分，包括20多个基因，包括新鉴定的基因，并阐明不依赖DNA甲基化的基因组印记机制。我们希望这将揭示出生殖细胞表观遗传控制的生物学意义，尤其是病变尾修饰的生物学意义。在DMNT3A，DMNT3B中建立了基因组印迹，可以使用各种基因缺陷小鼠，并同时向DNA添加新的甲基。这些结果发现，存在非依赖性表达控制的基因组。因此，预计将是一种有价值的知识，强烈暗示可以在和谐个体中产生DNA甲基化和病变尾巴修饰函数。此外，在失去RNA结合蛋白的细胞中，很明显，最初高度甲基化的基因座椅被去除并诱导大尺度的Histon修饰异常。