投薬タイミング規定因子を用いた癌化学併用療法の構築

利用药物时机决定因素构建癌症化疗联合疗法

基本信息

批准号：
18014021
负责人：
藤秀人
金额：
$ 7.1万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18014021/
关键词：
dosing schedule docetaxel adriamycin cardiotoxicity chronopharmacology

项目摘要

昨年度の研究成果より、docetaxel(DOC)をadriamycin(ADR)投薬の12時間前に投薬することで、有意にADR誘発心毒性を軽減できることが明らかとなった。一般に、ADR誘発心毒性の発症原因として、フリーラジカル形成による心組織障害及びADRの主要代謝物であるadriamycinol(ADRo1)の心筋内蓄積が挙げられる。そこで、DOC先行投薬が心毒性を軽減する機序を解明するために、上記の二点を検討した。その結果、血中・心組織中ADR及びADRo1濃度はADR群とDOC-ADR群間で差異は認められなかった。一方、DOC-ADR群のTRBARs量(フリーラジカル量)はcontrol群と同レベルであったのに対し、ADR群ではcontrol群及びDOC-ADR群と比較し有意に高いTBARs量を示した。以上より、DOC先行投薬によるADR誘発心毒性の軽減にはADR及びADRolの薬物動態よりむしろ心組織中フリーラジカルの抑制が寄与していると考えられる。そこで、DOC先行投薬によるフリーラジカル抑制作用の機序を明らかにするために、生体においてラジカルスカベンジ作用を有する抗酸化酵素に及ぼすDOC先行投薬の影響について評価した。その結果、DOC先行投薬によって抗酸化酵素活性の顕著な変化は認められなかった。次に、鉄イオンに作用しフリーラジカルの産生を抑制する作用を有するセルロプラスミン(CP)活性に及ぼすDOC先行投薬の影響について評価した。ADRの投薬時期となるDOC投薬後12時間目の心組織中CP活性はcontrol群と比較しDOC-ADR群で有意に上昇した。したがって、DOCを先行投薬することで増大するCP活性によってADR誘発フリーラジカル産生は抑制されたと考えられる。

去年的研究结果显示，在服用阿霉素（ADR）前12小时服用多西紫杉醇（DOC）可以显着降低ADR引起的心脏毒性。一般来说，ADR引起的心脏毒性的原因包括自由基形成导致的心脏组织损伤以及ADR的主要代谢物阿霉素（ADRo1）在心肌内的积聚。因此，为了阐明预先给予DOC降低心脏毒性的机制，我们对上述两点进行了研究。结果，ADR组和DOC-ADR组之间血液和心脏组织中的ADR和ADRo1浓度没有观察到差异。另一方面，DOC-ADR组中的TRBARs量（自由基量）与对照组处于相同水平，而ADR组中的TBARs量显着高于对照组和对照组。 DOC-ADR 组。基于上述，认为通过预先施用DOC来减少ADR诱导的心脏毒性是由于心脏组织中自由基的抑制，而不是ADR和ADRol的药代动力学。因此，为了阐明先前施用DOC的自由基抑制作用的机制，我们评估了先前施用DOC对生物体中具有自由基清除作用的抗氧化酶的影响。结果，之前施用 DOC 时没有观察到抗氧化酶活性的显着变化。接下来，我们评估了预先施用 DOC 对铜蓝蛋白 (CP) 活性的影响，铜蓝蛋白 (CP) 作用于铁离子并抑制自由基的产生。与对照组相比，DOC给药后12小时（即ADR给药时间）心脏组织中的CP活性在DOC-ADR组中显着增加。因此，ADR 诱导的自由基产生被认为是通过预先施用 DOC 引起的 CP 活性增加而受到抑制。