自己終息シグナル解明に基づく抗血管、リンパ管新生治療への応用

基于自我终止信号的阐明在抗血管生成和淋巴管生成治疗中的应用

基本信息

批准号：
18013019
负责人：
南敬
金额：
$ 6.59万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013019/
关键词：
NFATc DSCR-1s Hprt-locus Egr3 GATA Heterogeneity Endothelial cells Feedback VEGF 血管内皮細胞 LPS MFTc ダウン症候群関連因子-1 Egr-3 Hprt-target mouse heterogeneity

项目摘要

血管新生促進因子であるVEGF/Thrombin刺激によってCn-NFATc経路が活性化され、その特異的feedback因子であるダウン症候群関連因子short-isoform(DSCR-1s)が誘導されること、本因子のpromoter領域をマウスの特定領域(Hprt-locus)にknock-inしたマウスの樹立に成功したことを昨年度までに報告した。そこで、本マウスを用い包括的なDSCR-1s発現のin vivo機構解析存行ったところ、DSCR-1sはマウスembryo(E10-14)では広範囲にわたる強い血管内皮特異的な発現様式を示すが、その後大きく発現は減少し、adultマウスでは局所的に弱い発現を示すことが明らかとなった。しかし、マウスにLPSやVEGFの刺激を付加することによって臓器特異的(脳、心臓、腎臓、肺)かつ血管選択的にDSCR-1sが誘導される興味深い結果が得られた。また腫瘍xenograft環境下では強い血管、リンパ管内皮特異的な発現様式を示した。DSCR-1s promoter上にはNFArcとGATAの結合部位があるが、NFATc1,c2,c3及びGATA2が制御に深く関わっていること、さらにDSCR-1sの内皮特異的な安定発現により、血管新生、肺への腫瘍細胞の転移が顕著に抑制されることを見いだした(投稿中)。また血管内皮での遺伝子発現において重要とされるGATA転写因子であるが、微小血管内皮と大血管で発現するGATA因子の組み合わせが異なり、特にTie2の発現に関しては微小血管、リンパ管内皮ではGATA2が、大血管内皮ではGATA3が主要な役割を担っていることを明らかにした(投稿中)。続いて内皮活性化刺激でDSCR-1sに次いで誘導されるEgr-3についてもその生理的意義を解析し、これがVEGF依存性の増殖、管腔形成に深く寄与することを見いだしている。

Cn-NFATc 通路受 VEGF/Thrombin 刺激激活，VEGF/Thrombin 是一种促血管生成因子，并诱导其特异性反馈因子唐氏综合症相关因子短同工型 (DSCR-1s)，该因子的启动子区域去年，我们报道称，我们已成功建立了一种将 Hprt 基因座敲入小鼠特定区域（Hprt 基因座）的小鼠。因此，我们利用该小鼠对DSCR-1s的表达进行了全面的体内机制分析，发现DSCR-1s在小鼠胚胎中广泛表现出强烈的血管内皮特异性表达模式（E10-14）；，成年小鼠局部表达较弱。然而，通过向小鼠添加 LPS 和 VEGF 刺激，以器官特异性（脑、心脏、肾、肺）和血管选择性方式诱导 DSCR-1，得到了有趣的结果。此外，在肿瘤异种移植物环境中，观察到强烈的血管和淋巴内皮特异性表达模式。 DSCR-1s启动子上有NFArc和GATA结合位点，NFATc1、c2、c3和GATA2深度参与调节，DSCR-1s的稳定内皮特异性表达已被证明可促进血管生成和肺功能我们发现肿瘤细胞向人体的转移被显着抑制（目前正在提交）。此外，GATA转录因子对于血管内皮中的基因表达很重要，但微血管内皮和大血管中表达的GATA因子的组合不同，揭示GATA3在大血管内皮中发挥主要作用（目前已提交）。接下来，我们分析了 Egr-3 的生理意义，Egr-3 是继 DSCR-1 后通过内皮激活刺激诱导的，发现它对 VEGF 依赖性增殖和管形成有重要贡献。