細胞の増殖・分化におけるイノシトールリン脂質3キナーゼの役割

肌醇磷脂3-激酶在细胞增殖和分化中的作用

基本信息

批准号：
08265213
负责人：
堅田利明
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

イノシトールリン脂質(PI)のD-3位水酸基をリン酸化するPI3-キナーゼ(PI3-K)は、その調節サブユニットに存在するSrc homology2領域を介して、増殖因子受容体あるいは非受容体型キナーゼによってチロシンリン酸化された基質蛋白質と結合する。我々は、真菌代謝産物のワ-トマニンがPI3-Kを特異的に阻害すること、また好中球での走化性因子刺激に応答した活性酸素産生など、G蛋白質連関型受容体刺激を介する速い細胞応答にもPI3-Kが関与することを見い出した。本研究では、2種の細胞膜受容体ファミリー、すなわちチロシンキナーゼ型とG蛋白質連関(7回膜貫通)型という異なるタイプの受容体刺激によって活性化されるPI3-Kについて検討し、以下の知見を得た。1.PI3-Kにはいくつかのファミリーが存在するが、好中球細胞ではG蛋白質βγサブユニット(Gβγ)に感受性があるタイプとして、チロシンリン酸化ペプチドには全く感受性を示さないものと、リン酸化ペプチド存在下にGβγによる活性化がさらに増強されるものが存在した。2.インスリンと走化性因子の両者で無傷好中球を刺激した際には、相乗的なPI3-Kの活性化が観察され、2種の受容体刺激の制御を受けるPI3-Kが生理的にも機能していることが示された。3.CHO細胞においても認められる上記の増強作用は、アクチン線維の再形成による膜ラッフリングの増大を伴った。4.ラット肝臓より種々のタイプのPI3-Kを精製して検討を加えた結果、チロシンリン酸化ペプチドとGβγによって相乗的に活性化される特性をもつPI3-Kは、βタイプを触媒サブユニットにもつファミリーであることが明らかにされた。

PI3-激酶（PI3-K）磷酸化磷酸化的肌醇磷脂（PI）的D-3羟基与底物蛋白通过SRC Homology 2通过其调节子元素中的SRC Homology 2区域结合了通过生长因子受体或非受epector kinases磷酸化的底物蛋白磷酸化。我们发现PI3-K参与了由G蛋白连接受体刺激（例如PI3-K的特异性抑制作用）介导的快细胞反应，以及对中性粒细胞中趋化因子刺激的反应性氧的产生。在这项研究中，我们研究了两种类型的细胞膜受体家族，即PI3-K被不同类型的受体刺激激活，即酪氨酸激酶类型和G蛋白链接（7个跨膜）类型，并获得了以下发现：1。pi3-k的几个类型的grount cypim cypem contectim sunt contim contim contection（g peciply）conteins conteins contectim contectim n execlim contectim contectim contectim n extim n sunim sunir sy Intim n ofβγγγγγγ。细胞，有些对酪氨酸磷酸化的肽不敏感，并且在存在磷酸肽的情况下进一步增强了细胞。 2。当胰岛素和趋化因子刺激完整的中性粒细胞时，观察到PI3-K的协同激活，表明由两个受体刺激控制的PI3-K在生理上也有效。 3。在CHO细胞中也观察到的上述增强作用还伴随着由于肌动蛋白纤维的重建而增加的膜luff。 4。从大鼠肝脏中纯化的各种PI3-K的纯化和研究表明，PI3-K具有由酪氨酸磷酸化肽和Gβγ协同激活的特性，是β-型催化亚基的家族。