アルツハイマ-病における伝達機構障害

阿尔茨海默病传播机制紊乱

基本信息

批准号：
03224105
负责人：
高木宏
金额：
$ 20.03万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1)神経伝達物質の研究では、大脳皮質・錐体細胞の機能の指標としてグルタミナ-ゼが有用であり、その酵素活性および免疫活性は共に、13例のアルツハイマ-病(AD)症例で低下していることが明らかとなった。また、細胞内活性酸素のひとつであるマンガン・ス-パ-オキシドジスムタ-ゼ(MnーSOD)が、老人斑を構成するreactive astrocytesの少なくとも一部や顆粒空胞変性細胞に強く発現しており、ス-パ-オキシドと同組織変化との関連性が示唆された。2)受容体および細胞内代謝の研究では、ムスカリン(m)性Ach受容体遺伝子導入細胞で、受容体の各サブタイプによるシグナル伝達経路の差異を調べ、脳の短期記憶の機序を検討した結果、神経興奮性をモジュレ-トする受容体のうち、m3受容体が、もっともよくM電流を抑制することが明らかとなった。また、抗痴呆薬として可能性の高いm1受容体agonistと、逆に低いm2受容体agonist投与による比較で、脳内Achの放出が相反することが明らかとなった。しかし、m3受容体の刺激により、アミロイドβ蛋白前駆体(APP)mRNAの発現が誘導されたことから、AD治療薬として使用されるAch agonistが、条件によりAPPの産生を促し、アミロイド沈着をきたすことが示唆された。大脳皮質や海馬において、GABA_Aおよびグリシン受容体の各subunitのmRNAの発現様式が、非常に異なっていることが明らかとなったことから、AD脳での受容体の量的変化を解析する上でsubunitごとの検討が必要であることが示唆された。3)モデル動物の開発・改良・ADとの類似性の検討では、NGF・ジフテリアトキシン結合物によるモデル動物を用いて抗痴呆薬であるSMー10888を腹腔投与したところ、大脳皮質でAchの放出が増加した。老化促進モデルマウス(SAM)脳において加齢による各種受容体やCキナ-ゼの変化が検討された。

1）在对神经递质的研究中，谷氨酸Ze可作为大脑皮层和金字塔细胞功能的指标，其酶活性和免疫均匀性都降低了。 Mangan Su-Oximta-Z（Mn-SOD）是细胞内活性氧之一，在反应性星形胶质细胞中强烈表达，该星形胶质细胞构成老年斑，并在颗粒的一部分中强烈表达。提出了超级氧化物与同一组织变化之间的相关性。 2）在对受体和细胞内代谢的研究中，我们检查了每个受体在肌肉（M）性ACH受体基因引入细胞中每个受体的信号传递途径之间的差异，并检查了大脑短期记忆的机制结果，很明显，在修饰神经兴奋性的受体中，M3受体抑制了M电流。此外，M1受体激动剂的比较可能是一种抗Duck药物，并且M2受体激动剂的给药较低，表明ACH在大脑中的释放是冲突的。但是，由于M3受体的刺激诱导了用作AD处理的ACH激动剂的淀粉样β蛋白（APP）mRNA的表达，因此建议促进APP的产生并引起淀粉样蛋白沉积。在AD大脑中受体的定量变化，在大脑皮层和海马中，GABA_A和甘氨酸受体的每个亚基的mRNA形式是非常不同的。 3）开发，改善动物的发展以及考虑到与AD的相似性，ACH在脑大脑脑大脑脑脑大脑脑大脑脑大脑脑脑差异，SM -10888，是模型动物的抗抗药性，是模型动物的抗DICENTIC NGF和双毒素结合模型。在衰老促进模型小鼠（SAM）的大脑中，检查了各种衰老受体和C Kina-Ze的变化。