Spatio-temporal dynamics analysis of cell death induction due to disruption of biometal homeostasis and its application to radiotherapy

生物金属稳态破坏诱导细胞死亡的时空动力学分析及其在放射治疗中的应用

• 批准号: 22H03740
• 负责人: 安井 博宣
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03740/
• 关键词: 生体金属; イメージング; レドックス; がん微小環境; 放射線; 生体金属; イメージング; レドックス; がん微小環境; 放射線

本研究では、「正常細胞とがん細胞におけるX線照射後の遷移金属や関連因子の動態がレドックス状態や細胞死にどのような影響を与えるのか？また、イメージング等検出技術によってそのメカニズムを解明することで、生体金属の恒常性破綻をがん放射線治療のアプローチとすることが可能か？」という問いに対し、初年度では(1)X線照射による遷移金属や関連因子の動態と細胞死誘導の評価と作用点を探索することおよび(2)増感標的となる分子の決定と実験的治療検討をin vitroで行うことを目的とした。研究成果として、昨年報告された銅によって引きおこされる新しい細胞死について放射線作用との関係を調べるために、銅イオノフォアであるElesclomolを用いて、HCT116細胞やMIA-Paca-2細胞においてピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤ジクロロ酢酸（DCA）や乳酸脱水素酵素阻害剤FX11と併用した際のElesclomolの細胞毒性の増強作用の有無について調べた。その結果、既報ではあるがDCAのElesclomolの増強作用が確認できたことに加えて、FX11においてもElesclomolの細胞毒性の増強作用を有することがコロニー形成法によって明らかとなった。各種阻害剤を用いることで、この増感作用が、アポトーシス、ネクロプトーシス、フェロトーシスではなく、銅キレート剤や抗酸化剤によって抑制されたことから、銅に関連する酸化ストレスによる細胞死に依存していることが明らかとなった。以上の結果から、銅代謝に介入することが放射線感受性を引き上げることに繋がることが示唆された。

回答“正常和癌细胞X射线照射后的过渡金属和相关因素的动力学对氧化还原状态和细胞死亡的影响？而且，通过使用成像检测技术阐明机制，生物金属的稳态是一种癌症放射治疗方法吗？”在第一年，目的是（1）通过X射线照射评估过渡金属及相关因素和细胞死亡诱导的动力学，并探索作用点，（2）确定将作为敏化靶标的分子并在体外研究实验治疗研究。 As a research finding, to investigate the relationship between novel cell death caused by copper reported last year and radiation effects, we investigated whether Elesclomol, a copper ionophore, had the ability to enhance cytotoxicity when used in combination with the pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor dichloroacetate (DCA) and the lactate dehydrogenase inhibitor FX11 using HCT116 cells and MIA-Paca-2细胞。结果，尽管先前报道，但也可以证实，DCA中埃雷斯克洛尔的增强也是可能的，并且菌落形成方法表明，FX11也具有埃雷斯克球醇的细胞毒性的增强。使用各种抑制剂，这种敏化作用被铜螯合剂和抗氧化剂而不是细胞凋亡，坏死性或铁凋亡抑制，并且已证明它取决于与铜相关的氧化应激所致细胞死亡。以上结果表明，铜代谢的干预会导致辐射敏感性提高。