Molecular mechanisms of differentiation of invasive cells to circulating tumor cells

侵袭细胞分化为循环肿瘤细胞的分子机制

• 批准号: 22H03260
• 负责人: 齋藤 正夫
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03260/
• 关键词: EMT; 上皮間葉転換; がん細胞分化; 細胞分化; がん細胞; EMT; 上皮間葉転換; がん細胞分化; 細胞分化; がん細胞

がん細胞が転移する上で、脈管系浸潤と脈管系内での生存は必須のプロセスである。すでに循環内腫瘍細胞（CTC: circulating tumor cell）の解析が一部行われ、上皮系形質と間葉系形質の双方を発現している独特な腫瘍細胞が循環内で生存しやすいことが明らかとなっている。一方、この独特な形質は、一般的な浸潤細胞の形質とは異なっている。したがって、何らかの付加的な分化メカニズム、もしくは特異な浸潤様式の理解が必要である。現在、EMTに伴う癌細胞の悪性分化は、上皮系形質から間葉系形質まで複数の段階が報告されている。浸潤能の高いがん細胞はM-phenotype（高い間葉系形質）であることは知られている。一方、“生存している循環内腫瘍細胞（CTC）” の形質は、中間体のハイブリット形質（E/M-phenotype）とされ、浸潤している癌細胞の形質と一致していない。そこで、これまでの研究成果を利用し、ハイブリット形質とCTCの関連性を明らかにし、分子マーカーの探索などをもとに、新たな診断法や制御法を開発することを目的とする。さらに、ヘテロながん細胞集団である原発巣の病理診断に用い、“将来的にCTCとして生存し得る原発巣がん細胞”を予測できる新たな悪性度評価法を確立する。また、脈管という独特な閉鎖空間に存在するCTCのみを根絶できるような創薬開発に発展させることを長期的な目的とする。そこで、本研究では、EMTを強力に誘導するZEB1,SIP1,Snailの過剰発現細胞を作製し、in vitroでの細胞機能評価を行い、次いで発現解析やin vivoでの検討をおこない、CSCや高浸潤細胞をEMTの観点から明らかにする。

脉管系统内的血管侵袭和存活是癌细胞转移的重要过程。已经进行了循环肿瘤细胞（CTC）的部分分析，表明表达上皮性和间质特征的独特肿瘤细胞在循环中更有可能生存。另一方面，这种独特的特征与典型的侵入性细胞性状不同。因此，必须了解一些额外的分化机制，或者必须采取独特的入侵方式。目前，已经报道了与EMT相关的癌细胞的多个恶性分化阶段，从上皮到间质特征。众所周知，具有高侵入性能力的癌细胞是M-表型（高充质特征）。另一方面，“幸存的循环肿瘤细胞（CTC）”的特征被认为是中间体（E/M-表型）的杂种性状，并且与侵入性癌细胞的特征不一致。因此，这项研究的目的是使用先前的研究结果来阐明杂种性状与CTC之间的关系，并基于搜索分子标记，开发新的诊断和控制方法。此外，将建立一种新的恶性评估方法，该方法可用于诊断原发灶（异源癌细胞群体）的病理方面，并可以预测“将来可以作为CTC生存的原发性灶细胞”。长期的目标是开发药物发现开发，该进发只能消除在血管血管系统独特的封闭空间中存在的CTC。因此，在这项研究中，产生了强烈诱导EMT的过表达Zeb1，Sip1和Snail，并在体外评估细胞功能，并从EMT的角度进行表达分析和体内研究以阐明CSC和高度浸润的细胞。