膠芽腫微小環境の理解に基づくNKT細胞標的治療の開発

基于对胶质母细胞瘤微环境的了解开发 NKT 细胞靶向治疗

• 批准号: 22H03182
• 负责人: 本橋 新一郎
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03182/
• 关键词: 免疫療法; 膠芽腫; NKT細胞

ヒト膠芽腫モデルを用いたNKT細胞の抗腫瘍効果の検討を行った。ヒトIL-7/IL-15遺伝子を導入した重症免疫不全マウスであるIL7/15 KI-NSGマウスに樹立した膠芽腫細胞株を用いた同所性モデルを用いて、NKT細胞およびiPS-NKT細胞の局所投与法（腫瘍内投与、髄腔内投与）の条件検討を行った。その結果、髄腔内投与によっても腫瘍浸潤リンパ球中にNKT細胞が移行するとともに、全身性にも分布することが明らかとなった。PDXモデルの確立として患者由来膠芽腫組織を入手し、マウスの皮下もしくは頭蓋内に腫瘍塊もしくは腫瘍細胞を移植して継代する維持法を確立し、実験に用いる手法を確立した。健常者末梢血由来NKT細胞に加え、iPS細胞由来NKT細胞（iPS-NKT細胞）を用いた養子免疫療法の有効性について、確立した膠芽腫細胞株による同所性モデルを用いて検討を開始した。NKT細胞に加えて、NKT細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミド（αGalCer）単体やαGalCerを提示させた抗原提示細胞の併用による抗腫瘍効果の増強作用について画像的に検討するとともに、細胞投与自体の安全性や神経系に対する傷害についても確認を行った。さらに得られた腫瘍浸潤リンパ球（TIL）のフローサイトメトリー解析によって、TILに発現する免疫抑制関連分子を中心とした検討を行うと同時に、TILを用いたRNA-seq解析を開始した。

我们使用人类胶质母细胞瘤模型研究了 NKT 细胞的抗肿瘤作用。使用在 IL7/15 KI-NSG 小鼠中建立的胶质母细胞瘤细胞系的原位模型，IL7/15 KI-NSG 小鼠是转染人 IL-7/IL-15 基因、NKT 细胞和 iPS-NKT 的严重免疫缺陷小鼠，我们研究了局部给药的条件细胞（瘤内给药、鞘内给药）。结果显示，NKT细胞即使在鞘内给药后也能迁移到肿瘤浸润淋巴细胞中，并且也分布于全身。为了建立PDX模型，我们获取了患者来源的胶质母细胞瘤组织，建立了将肿瘤块或肿瘤细胞皮下或颅内移植到小鼠体内的维持方法，并建立了用于实验的方法。除了源自健康个体外周血的 NKT 细胞外，我们还开始使用已建立的胶质母细胞瘤细胞系的原位模型研究使用 iPS 细胞衍生的 NKT 细胞（iPS-NKT 细胞）进行过继免疫治疗的有效性。除了NKT细胞外，我们还将目视检查单独使用NKT细胞特异性配体α-半乳糖神经酰胺（αGalCer）或联合使用αGalCer呈递的抗原呈递细胞增强抗肿瘤效果的安全性和对神经系统的损害。也得到了证实。此外，通过对获得的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行流式细胞术分析，我们重点研究了TIL中表达的免疫抑制相关分子，同时开始使用TIL进行RNA-seq分析。

项目成果

iPS 細胞を用いたがん免疫細胞療法

使用 iPS 细胞进行癌症免疫细胞治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 本橋新一郎;飯沼智久;青木孝浩
• 通讯作者: 青木孝浩

Blockade of aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling enhances anti-tumor efficacy of iNKT cell-based immunotherapy.

芳基碳氢化合物受体 (AhR) 信号传导的阻断可增强基于 iNKT 细胞的免疫疗法的抗肿瘤功效。

• 发表时间: 2022
• 作者: Ishii;A.;Takami;M.;Motohashi;S.
• 通讯作者: S.

Alpha-galactosylceramide-loaded antigen-presenting cells induce direct cytotoxicity and adjuvant effects of induced pluripotent stem cell-derived natural killer T cells.

负载α-半乳糖神经酰胺的抗原呈递细胞可诱导诱导性多能干细胞衍生的自然杀伤 T 细胞的直接细胞毒性和佐剂作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Aoki;T.;Kitahara;G.;Okoshi;M.;Kobayashi;M.;Yamaguchi;M.;Okura;H.;Kawamura;M.;Iyoda;T.;Shimizu;K.;Fujii;S.;Motohashi;S.;Koseki;H.
• 通讯作者: H.

Anti-NKT cell antibody treatment enhances anti-tumor activity of NKT cells toward CD1d (-) tumors in a CD32 dependent manner.

抗 NKT 细胞抗体治疗以 CD32 依赖性方式增强 NKT 细胞对 CD1d (-) 肿瘤的抗肿瘤活性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Takami;M.;Motohashi;S.
• 通讯作者: S.

Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model.

• DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: CIRCULATION-HEART FAILURE
• 影响因子: 9.7
• 作者: Ikeda, Masataka;Ide, Tomomi;Matsushima, Shouji;Ikeda, Soichiro;Okabe, Kosuke;Ishikita, Akihito;Tadokoro, Tomonori;Sada, Masashi;Abe, Ko;Sato, Midori;Hanada, Akiko;Arai, Shinobu;Ohtani, Kisho;Nonami, Atsushi;Mizuno, Shinichi;Morimoto, Sachio;Motohashi, Shinichiro;Akashi, Koichi;Taniguchi, Masaru;Tsutsui, Hiroyuki
• 通讯作者: Tsutsui, Hiroyuki