Role of neutrophil extracellular traps on pathophysiology of diabetes-associated cancer

中性粒细胞胞外陷阱在糖尿病相关癌症病理生理学中的作用

• 批准号: 22H03152
• 负责人: 佐田 尚宏
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03152/
• 关键词: 糖尿病; 好中球細胞外トラップ; 大腸癌; 膵癌; 転移

（１）糖尿病モデルマウスの大腸がんの発生に与える影響：NETsを起こしやすい糖尿病モデルマウスC57BL/KsJ-db/db (db/db)にアゾキシメタンとデキストランを投与すると、大腸粘膜に前がん病変であるaberrant crypt foci（ACF）が増加することが解った。しかし、このマウスは、同じC57BL系ではあるが、マイナー抗原の違いがあり、H-2b系の癌細胞を拒絶すること、またMin/+mouseとの交配が不能であることなどが判明したため、糖尿病を呈するob/ob肥満マウスに高脂肪食を与える実験系を用いて、癌の進展に及ぼすNETsの影響を検討することにした。これまでに、ob/obマウスは、wild typeと比べてNETsの産生が多く、胃癌細胞YTN16の発育が早いことが確認できた。（２）好中球のNETs産生に及ぼすメトホルミンの影響：健常人末梢血、db/dbマウスの骨髄から分離した好中球にLPSを添加しNETsを産生させる系にて、10uM以上の濃度でメトホルミンを添加するとNETs産生が有意に抑制された。（３）ヒト大腸癌におけるメトホルミンの影響：外科的切除を施行した267例の糖尿病合併大腸癌症例のうちメトホルミン服用53例と傾向スコアマッチング法を用いて抽出した非服用群53例の大腸癌病変の組織切片を作成、多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量したところ、CD66b(+) cit-H3(+)で検出されるNETsの密度は、メトホルミン服用群で有意に低く、CD3(+) CD8(+) T細胞の密度と逆相関していた。一方、メトホルミン内服群はCD68(+)マクロファージの密度も有意に高かったが、CD163(+) M2型TAMは低い傾向を示しCD163(+)/CD68(+)比は有意に低下していた。

（1）对糖尿病模型小鼠结直肠癌发展的影响：当对易发生NET的糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db（db/db）给予氧化偶氮甲烷和右旋糖酐时，其上出现癌前病变发现结肠粘膜异常隐窝病灶（ACF）增加。然而，尽管该小鼠具有相同的C57BL谱系，但已发现其具有微小的抗原差异，排斥H-2b谱系癌细胞，并且无法与Min/+小鼠杂交，我们决定研究NET的影响。使用实验系统研究癌症进展，其中患有糖尿病的肥胖小鼠被喂食高脂肪饮食。到目前为止，已经证实ob/ob小鼠产生更多的NET，并且胃癌细胞YTN16比野生型小鼠发育更快。 （2）二甲双胍对中性粒细胞产生NETs的影响：在健康个体外周血和db/db小鼠骨髓中分离的中性粒细胞中添加LPS以产生NETs的系统中，浓度为10 uM添加二甲双胍显着抑制 NET 的产生。 (3)二甲双胍对人结直肠癌的影响：采用倾向评分匹配法，在267例行手术切除的结直肠癌并发糖尿病患者中，提取服用二甲双胍组的53例结直肠癌患者和未服用二甲双胍组的53例结直肠癌患者。制备组织切片并进行多色免疫染色以量化肿瘤浸润性中性粒细胞和 NET 的存在。二甲双胍组cit-H3(+)检测到的NETs密度显着降低，且与CD3(+) CD8(+) T细胞密度呈负相关。另一方面，二甲双胍组CD68(+)巨噬细胞密度显着升高，但CD163(+)M2型TAM有降低趋势，CD163(+)/CD68(+)比值显着降低。 。

项目成果

糖尿病合併大腸癌のがん微小環境における好中球細胞外トラップ（NETｓ）の意義

中性粒细胞胞外陷阱（NET）在糖尿病相关结直肠癌癌症微环境中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;松宮 美沙希;高橋 礼,風當 ゆりえ,金子 勇貴,田村 昂平,髙橋 和也,木村 有希,宮戸 秀世,大澤 英之,佐田 尚宏,北山 丈二,
• 通讯作者: 高橋 礼,風當 ゆりえ,金子 勇貴,田村 昂平,髙橋 和也,木村 有希,宮戸 秀世,大澤 英之,佐田 尚宏,北山 丈二,

糖尿病治療薬メトホルミンの腫瘍内好中球細胞外トラップ（NET）に対する影響

抗糖尿病药物二甲双胍对瘤内中性粒细胞胞外陷阱（NET）的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;大澤 英之;田村 昂平;金子 勇貴;風當 ゆりえ;髙橋 和也;木村 有希;東條 峰之;宮戸 秀世;佐田 尚宏,北山 丈二
• 通讯作者: 佐田 尚宏,北山 丈二

糖尿病治療薬が与える治癒切除を受けた糖尿病合併大腸癌症例の予後解析

合并糖尿病的结直肠癌接受降糖药物根治性切除的预后分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;大澤 英之;田村 昂平;金子 勇貴;風當 ゆりえ;高橋 和也;木村 有希;東條 峰之;宮戸 秀世;佐田 尚宏,北山 丈二
• 通讯作者: 佐田 尚宏,北山 丈二