Regulation of glucose metabolism by SIRT7

SIRT7 对葡萄糖代谢的调节

基本信息

批准号：
22H03129
负责人：
山縣和也
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03129/
关键词：
サーチュイン SIRT7 糖尿病褐色脂肪細胞 IMP2 寿命 FGF21

项目摘要

サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝（Cell Metabolism 2014）や骨代謝（Nat. Commun 2018）に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト（KO）マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織（BAT）におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった（Nat. Commun 2022）。SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された（Cells 2022）。

Sirtuin（在哺乳动物中，SIRT1-SIRT7）是NAD依赖性的酶酶，并且参与了对照，例如代谢，压力反应，炎症和衰老。申请人发现SIRT7参与脂质代谢（细胞代谢，2014年）和骨代谢（Nat。Commun2018），但对SIRT7在其他器官中的工作尚不清楚。在这项研究中，我们检查了SIRT7在棕色脂肪细胞中的作用和SIRT7的影响。当产生脂肪细胞特异性和棕色脂肪细胞特异性SIRT7敲除（KO）小鼠时，与对照组相比，两只小鼠的体温都在升高，并且能够识别出能量代谢增加。在两种KO小鼠中，都发现UCP1在棕色脂肪组织（BAT）中的表达在不变水平上增加。进一步检查了分子机制，SIRT7通过去除RNA结合蛋白IMP2的乙酰化，抑制UCP1的翻译，而SIRT7 KO小鼠抑制IMP2的活性，因此UCP1的表达是UCP1的表达表明它已经增加并增加了热量产生和能源消耗（Nat。2022）。据报道，SIRT7 KO小鼠伴随着心脏的纤维并缩短了其寿命，但我们的检查并未识别出心脏中任何异常。因此，当分析SIRT7 KO小鼠时，雌性SIRT7 KO小鼠的寿命与对照相同，但是雄性SIRT7 KO小鼠与先前的报告相反，将雄性SIRT7 KO小鼠扩展到生命的延伸。 FGF21是一种具有寿命延伸的激素，但FGF21的血液浓度在雄性SIRT7 KO小鼠中增加。雄性SIRT7 KO小鼠表明有可能延长FGF21血液浓度的寿命（细胞2022）。