自己免疫疾患のリスク多型機能解析による個別化抗サイトカイン療法の確立

通过自身免疫性疾病风险多态性功能分析建立个体化抗细胞因子治疗

• 批准号: 22H03114
• 负责人: 石垣 和慶
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03114/
• 关键词: サイトカイン; リスク多型; ゲノム編集; ゲノム医療; 抗サイトカイン療法; 自己免疫疾患

自己免疫疾患は原因不明の難病であるが、抗サイトカイン療法の登場により臨床転帰は改善した。しかし、治療反応性に大きな個人差があるため、個々の患者レベルでは十分な治療効果が得られていない。より多くの患者が抗サイトカイン療法による恩恵を受けるためには、個々の患者毎に最適化された治療戦略（個別化抗サイトカイン療法）を確立することが求められている。疾患群・健常人群を比較したゲノムワイド関連解析は、十分なサンプル数の確保に成功し、発症リスクに関連する多型（リスク多型）を多数同定し、再現研究によってその頑強性も確認された。申請者らもその同定に貢献してきた。これらのリスク多型は、疾患群・健常人群の比較で同定されたものであり、本来は、疾患群内の層別化を意図して検出されたものではない。しかし、各リスク多型とサイトカインとの対応関係を実験的に紐づけることができれば、個々の患者のリスク多型の遺伝子型情報を基にした個別化抗サイトカイン療法を考案できると期待される。本研究の目的は、①最新のゲノム編集技術を駆使してリスク多型機能を高効率に評価する新しい実験系を確立し、②リスク多型が機能するサイトカイン刺激条件を網羅的にスクリーニングして、各リスク多型とサイトカインとの対応を明らかにすることである。本研究によって、個々の患者の遺伝子型情報を基にした個別化抗サイトカイン療法という新しい枠組みの治療方法が確立し、個々の患者レベルでの臨床転帰が改善することが期待される。

自身免疫性疾病是原因不明的不治之症，但随着抗细胞因子治疗的出现，临床结果有所改善。然而，由于治疗反应存在较大的个体差异，在个体患者水平上尚未达到足够的治疗效果。为了让更多的患者受益于抗细胞因子治疗，需要建立针对每个患者个体优化的治疗策略（个体化抗细胞因子治疗）。通过比较疾病组和健康受试者的全基因组关联分析，成功地获得了足够数量的样本，鉴定了许多与患病风险相关的多态性（风险多态性），并通过复制研究证实了其稳健性。申请人也为其鉴定做出了贡献。这些风险多态性是通过比较疾病组和健康受试者来识别的，最初并不是为了在疾病组内进行分层而检测的。然而，如果我们能够通过实验将每个风险多态性与细胞因子之间的对应关系联系起来，那么预计我们将能够根据每个患者风险多态性的基因型信息设计出个性化的抗细胞因子治疗。本研究的目的是：（1）充分利用最新的基因组编辑技术，建立一个新的实验体系，高效评估风险多态性的功能；（2）全面筛选风险多态性发挥作用的细胞因子刺激条件。目的是阐明每种风险多态性与细胞因子之间的对应关系。这项研究有望建立一个新的治疗框架，根据每个患者的基因型信息进行个性化抗细胞因子治疗，并改善个体患者水平的临床结果。

项目成果

Actively transcribed regulatory regions explain the genetic risk of rheumatoid arthritis

活跃转录的调控区域解释了类风湿性关节炎的遗传风险

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroaki Hatano;Akari Suzuki;Matteo Guerrini;Michihiro Kono; Masahiro Nakano;Akiko Oguchi;Chikashi Terao,Yasuhiro Murakawa;Kazuhiko Yamamoto;Kazuyoshi Ishigaki
• 通讯作者: Kazuyoshi Ishigaki

Immunomics analysis of rheumatoid arthritis identified precursor dendritic cells as a key cell subset of treatment resistance.

• DOI: 10.1136/ard-2022-223645
• 发表时间: 2023-06
• 期刊: Annals of the rheumatic diseases
• 影响因子: 27.4

HLA autoimmune risk alleles restrict the hypervariable region of T cell receptors.

• DOI: 10.1038/s41588-022-01032-z
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Ishigaki, Kazuyoshi;Lagattuta, Kaitlyn;Luo, Yang;James, Eddie;Buckner, Jane;Raychaudhuri, Soumya
• 通讯作者: Raychaudhuri, Soumya

Single-cell eQTL models reveal dynamic T cell state dependence of disease loci.

• DOI: 10.1038/s41586-022-04713-1
• 发表时间: 2022-06
• 期刊: Nature
• 影响因子: 64.8

Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis.

• DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Ishigaki, Kazuyoshi;Sakaue, Saori;Terao, Chikashi;Luo, Yang;Sonehara, Kyuto;Yamaguchi, Kensuke;Amariuta, Tiffany;Too, Chun Lai;Laufer, Vincent A.;Scott, Ian C.;Viatte, Sebastien;Takahashi, Meiko;Ohmura, Koichiro;Murasawa, Akira;Hashimoto, Motomu;Ito, Hiromu;Hammoudeh, Mohammed;Al Emadi, Samar;Masri, Basel K.;Halabi, Hussein;Badsha, Humeira;Uthman, Imad W.;Wu, Xin;Lin, Li;Li, Ting;Plant, Darren;Barton, Anne;Orozco, Gisela;Verstappen, Suzanne M. M.;Bowes, John;MacGregor, Alexander J.;Honda, Suguru;Koido, Masaru;Tomizuka, Kohei;Kamatani, Yoichiro;Tanaka, Hiroaki;Tanaka, Eiichi;Suzuki, Akari;Maeda, Yuichi;Yamamoto, Kenichi;Miyawaki, Satoru;Xie, Gang;Zhang, Jinyi;Amos, Christopher, I;Keystone, Edward;Wolbink, Gertjan;Van der Horst-Bruinsma, Irene;Cui, Jing;Liao, Katherine P.;Carroll, Robert J.;Lee, Hye-Soon;Bang, So-Young;Siminovitch, Katherine A.;de Vries, Niek;Alfredsson, Lars;Rantapaa-Dahlqvist, Solbritt;Karlson, Elizabeth W.;Bae, Sang-Cheol;Kimberly, Robert P.;Edberg, Jeffrey C.;Mariette, Xavier;Huizinga, Tom;Dieude, Philippe;Schneider, Matthias;Kerick, Martin;Denny, Joshua C.;Matsuda, Koichi;Matsuo, Keitaro;Mimori, Tsuneyo;Matsuda, Fumihiko;Fujio, Keishi;Tanaka, Yoshiya;Kumanogoh, Atsushi;Traylor, Matthew;Lewis, Cathryn M.;Eyre, Stephen;Xu, Huji;Saxena, Richa;Arayssi, Thurayya;Kochi, Yuta;Ikari, Katsunori;Harigai, Masayoshi;Gregersen, Peter K.;Yamamoto, Kazuhiko;Bridges, S. Louis, Jr.;Padyukov, Leonid;Martin, Javier;Klareskog, Lars;Okada, Yukinori;Raychaudhuri, Soumya
• 通讯作者: Raychaudhuri, Soumya