Elucidation of LSCs-specific mitochondrial activation mechanisms

阐明 LSC 特异性线粒体激活机制

基本信息

批准号：
22H03105
负责人：
菊繁吉謙
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03105/
关键词：
ミトコンドリア白血病幹細胞 TIM-3 OXPHOS

项目摘要

本研究課題は代表者が同定した白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3分子が制御する代謝特性について解明を行うことを目的とする。先行研究において、網羅的遺伝子発現解析の結果から、TIM-3シグナルの下流においてミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）制御が生じていることを見出した。さらにその一つの制御メカニズムとして先行研究におけるメタボロームデータ解析から白血病幹細胞において尿素サイクルの活性化が生じることでOXPHOSを制御する可能性を見出している。これは本来、肝臓および小腸上皮でのみ観察されるメカニズムであり、白血病幹細胞が異所性に尿素サイクルとTCAサイクルのカップリング機構を活性化していると考えられる。ヒト白血病幹細胞は細胞特性としてミトコンドリアにおけるOXPHOS活性にエネルギー産生を強く依存していることがこれまでに知られており、その治療応用への重要性も増している。そこで、本研究課題においては、TIM-3シグナルが制御する白血病幹細胞における代謝特性の解明を行い、治療モデルの確立に取り組むことで、現在応用されているTIM-3シグナル遮断によるヒト骨髄系腫瘍に対する治療戦略確立の上で基盤的研究となることを目指す。

该研究主题旨在阐明由代表鉴定的白血病干细胞特异性表面TIM-3分子调节的代谢特性。在先前的研究中，综合基因表达分析的结果表明，线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）调节发生在TIM-3信号的下游。此外，控制机制之一是，可以通过先前研究中的代谢组数据分析白血病干细胞中的尿素周期来调节OXPHOS。这是一种最初仅在肝脏和小肠上皮观察到的机制，被认为是白血病干细胞在异位激活尿素和TCA循环的偶联机制。迄今为止众所周知，人白血病干细胞在线粒体中强烈依赖于Oxphos活性作为细胞特性，并且它们对治疗应用的重要性也增加了。因此，在本研究主题中，我们旨在阐明由TIM-3信号控制并建立治疗模型并建立治疗模型的白血病干细胞的代谢特性，并通过阻止TIM-3信号建立针对人类髓样肿瘤的治疗策略的基本研究，该策略正在应用于目前正在应用。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

DOI：
10.1182/bloodadvances.2021004618
发表时间：
2022-04-12
期刊：
BLOOD ADVANCES
影响因子：
7.5
作者：
Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
通讯作者：
Akashi, Koichi

Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis

DOI：
10.1007/s12185-022-03348-2
发表时间：
2022-05-06
期刊：
INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
影响因子：
2.1
作者：
Mori, Yasuo;Harada, Takuya;Miyamoto, Toshihiro
通讯作者：
Miyamoto, Toshihiro

Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions

DOI：
10.1016/j.canlet.2022.215597
发表时间：
2022-02-15
期刊：
CANCER LETTERS
影响因子：
9.7
作者：
Ito, Mamoru;Nakano, Michitaka;Akashi, Koichi
通讯作者：
Akashi, Koichi

Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance

靶向线粒体 E3 泛素连接酶复合物以克服 AML 细胞固有的 Venetoclax 耐药性

DOI：
10.1038/s41375-023-01879-z
发表时间：
2023
期刊：
Leukemia
影响因子：
11.4
作者：
Nakao Fumihiko;Setoguchi Kiyoko;Semba Yuichiro;Yamauchi Takuji;Nogami Jumpei;Sasaki Kensuke;Imanaga Hiroshi;Terasaki Tatsuya;Miyazaki Manaka;Hirabayashi Shigeki;Miyawaki Kohta;Kikushige Yoshikane;Masuda Takeshi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro
通讯作者：
Maeda Takahiro