癌とよく似た細胞内代謝機構に着目した肺高血圧症の新規治療薬開発

专注于与癌症相似的细胞内代谢机制开发肺动脉高压新治疗药物

• 批准号: 22H03064
• 负责人: 佐藤 公雄
• 金额: $ 10.82万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03064/
• 关键词: 肺高血圧症; 肺動脈性肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、依然として内科的根治が難しい致死性疾患である。病態の基盤は肺動脈血管平滑筋細胞の癌類似の増殖性亢進にあり、増殖機序の解明と根治的治療薬の開発が求められている。これまで、肺移植での摘出肺由来の肺動脈血管平滑筋細胞のライブラリー化、網羅的オミックス解析や病因蛋白の大規模スクリーニングを行い、PAH病因蛋白群を発見した。さらに、それぞれの病因蛋白の阻害による全く新しい治療薬スクリーニングの技術を確立した。本研究では、以上の知見に基づき、全く新しいPAHの早期診断技術開発とアカデミア創薬の臨床応用を目指し研究を進めている。研究１．PAH患者由来の肺動脈血管平滑筋細胞の代謝機構と増殖機構の解明：PAH患者由来の肺動脈血管平滑筋細胞は癌細胞に特徴的なWarburg効果による代謝性変化を示すことが判明した。過剰な糖取り込みと解糖系の亢進に加えて相対的なミトコンドリア機能低下を示すことを確認した。研究２．個々の病因蛋白および治療薬候補に関する今後の具体的な研究計画：これまで見出してきた各種の病因蛋白および治療薬候補となる特許取得済みの低分子化合物群について、バイオマーカー開発および創薬スクリーニングを進めている。研究３．データベース化とネットワーク統計解析：これまでライブラリー化したPAH患者由来サンプルを用い、オミックス解析による分子・蛋白網羅解析や全エクソーム解析を進めている。血清中サイトカイン・アレイデータ、カテーテルによる血行動態評価も含めた重症度や治療反応性等の臨床データの横断的解析を実施している。MOE, LSBIやChemotargets Clarity等の解析システムを用いることで蛋白-化合物結合性および副作用スクリーニングを進めている。

肺动脉高压（PAH）仍然是一种难以通过医学治愈的致命疾病。其病理基础是肺动脉血管平滑肌细胞的癌样过度增殖，需要阐明增殖机制并开发根治性治疗药物。目前，我们已经建立了肺移植摘除肺来源的肺动脉血管平滑肌细胞文库，进行了全面的组学分析，并进行了大规模的致病蛋白筛选，发现了一组PAH致病蛋白。此外，我们还建立了一种全新的技术，通过抑制每种致病蛋白来筛选治疗药物。基于上述发现，本研究正在进行中，旨在开发一种全新的PAH早期诊断技术并将学术药物发现应用于临床。研究1.阐明来自PAH患者的肺动脉血管平滑肌细胞的代谢和增殖机制：发现来自PAH患者的肺动脉血管平滑肌细胞由于癌细胞特有的Warburg效应而表现出代谢变化。证实除了糖摄入过多和糖酵解增加外，线粒体功能也相对下降。研究2。针对个别致病蛋白和候选治疗药物的具体未来研究计划：我们将对迄今为止发现的各种致病蛋白以及一组专利的低分子量化合物进行生物标志物开发和药物发现筛选。候选治疗药物正在取得进展。研究 3.数据库创建和网络统计分析：使用来自 PAH 患者的样本并已编译成文库，我们正在通过组学分析和全外显子组分析进行全面的分子和蛋白质分析。我们正在对临床数据进行横断面分析，例如血清细胞因子阵列数据和使用导管的血流动力学评估，包括严重程度和治疗反应。我们正在使用 MOE、LSBI 和 Chemotargets Clarity 等分析系统进行蛋白质化合物结合和副作用筛选。