Development of ATTR amyloid clearance therapies

ATTR淀粉样蛋白清除疗法的开发

• 批准号: 22H02984
• 负责人: 植田 光晴
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02984/
• 关键词: アミロイドーシス; トランスサイレチン; 病態モデル; アミロイド・ブレイカー; 抗体治療; アミロイドブレイカー

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。

到目前为止，临床上对遗传性疾病的先进治疗已应用于遗传性淀粉样变性（也称为家族性淀粉样蛋白多神经病：FAP），包括肝移植疗法，TTR四聚体稳定剂，以及使用核酸药物的TTR基因沉默治疗。这些治疗方法是调整疾病的疗法，可抑制或稳定由淀粉样蛋白蛋白TTR的表达，以改善疾病的预后，但其对晚期病理的有效性受到限制。为了验证淀粉样蛋白（这是这种病理学的原因）引起细胞和组织损伤的机制，我们使用独特的疾病模型（体外或体内）对淀粉样蛋白形成和清除机制进行了病理分析。到目前为止，已经证实了细胞损伤会随着时间的流逝而发生，并且与炎症和细胞增殖有关的分子在实验引起淀粉样蛋白沉积的培养细胞模型中波动。我们还分析了体外形成的纤维结构与从生物体产生的纤维结构之间是否存在任何共同点。准备对被认为是淀粉样纤维的核心区域的位点准备的抗体，并证实了沉积在患者组织中的淀粉样纤维的反应性。已经使用病理模型进行了通过筛查提取的淀粉样蛋白断路器候选者的影响。基于这些发现，我们旨在开发该疾病的根本治疗方法，例如杂化淀粉样蛋白断裂剂，这些破坏者清除淀粉样蛋白沉积物。

项目成果

Transthyretin: Its function and amyloid formation

• DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105313
• 发表时间: 2022-02-25
• 期刊: NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL
• 影响因子: 4.2
• 作者: Ueda, Mitsuharu

α-Enolase reduces cerebrovascular Aβ deposits by protecting Aβ amyloid formation

• DOI: 10.1007/s00018-022-04493-x
• 发表时间: 2022-08-01
• 期刊: CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES
• 影响因子: 8
• 作者: Inoue，Yasuteru;Tasaki，Masayoshi;Ueda，Mitsuharu
• 通讯作者: Ueda，Mitsuharu

Carpal tunnel syndrome as an early red-flag sign of ATTRwt amyloidosis

腕管综合征是 ATTRwt 淀粉样变性的早期危险信号

• DOI: 10.1007/s12350-021-02584-z
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Nucl Cardiol
• 影响因子: 2.4
• 作者: Maeda-Ogata S;Tahara N;Bekki M;Tahara A;Sugiyama Y;Honda A;Igata S;Abe T;Ueda M;Ando Y;Hirooka Y;Fukumoto Y.
• 通讯作者: Fukumoto Y.

Popeye’s sign and transthyretin amyloidosis

大力水手征和运甲状腺素蛋白淀粉样变性

• DOI: 10.1093/eurheartj/ehac330
• 发表时间: 2022
• 期刊: European Heart Journal
• 影响因子: 39.3
• 作者: Tahara Nobuhiro;Honda Akihiro;Ueda Mitsuharu;Fukumoto Yoshihiro
• 通讯作者: Fukumoto Yoshihiro

Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis <i>in Vitro</i>

基于树枝状大分子的 TTR-CRISPR pDNA 复合物治疗眼部淀粉样变性<i>体外</i>的可行性研究

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00452
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Inoue M;Muta K;Mohammed AFA;Onodera R;Higashi T;Ouchi K;Ueda M;Ando Y;Arima H;Jono H;Motoyama K.
• 通讯作者: Motoyama K.