Development of ATTR amyloid clearance therapies

ATTR淀粉样蛋白清除疗法的开发

基本信息

批准号：
22H02984
负责人：
植田光晴
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。

到目前为止，晚期棘手的疾病治疗，例如肝脏移植，TTR四核稳定剂，TTR基因沉默疗法，例如遗传性淀粉样蛋白（单独的疾病名称：淀粉样蛋白多罗罗 - 帕克）。。这些治疗方法是调整疾病的疗法，它抑制或稳定由淀粉样蛋白引起的蛋白质，以改善疾病的预后，但对晚期病理的影响很差且有限。为了验证导致这种情况的淀粉样蛋白的机制，使用独特的疾病模型（体内）进行了引起细胞和组织疾病的机制，以分析淀粉样蛋白的形成和清除机制。到目前为止，已经证实，细胞疾病在实验淀粉样蛋白沉积的培养细胞模型中发生，并且与炎症和细胞增殖有关的分子波动。实施了分析，其中由体外形成的纤维结构和从生物识别形式得出的纤维结构具有共同点。为被认为是淀粉样纤维的核心区域的区域创建了抗体，并确认对沉积在患者组织中的淀粉样纤维的反应。使用病理模型实施了通过筛查提取的淀粉样蛋白断路器候选者的影响。基于这些知识，目的是开发该疾病的根处理，例如清除淀粉样蛋白沉积的混合淀粉样蛋白断裂器。

项目成果

期刊论文数量（27）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Transthyretin: Its function and amyloid formation

DOI：
10.1016/j.neuint.2022.105313
发表时间：
2022-02-25
期刊：
NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL
影响因子：
4.2
作者：
Ueda, Mitsuharu
通讯作者：
Ueda, Mitsuharu

α-Enolase reduces cerebrovascular Aβ deposits by protecting Aβ amyloid formation

DOI：
10.1007/s00018-022-04493-x
发表时间：
2022-08-01
期刊：
CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES
影响因子：
8
作者：
Inoue，Yasuteru;Tasaki，Masayoshi;Ueda，Mitsuharu
通讯作者：
Ueda，Mitsuharu

Popeye’s sign and transthyretin amyloidosis

大力水手征和运甲状腺素蛋白淀粉样变性

DOI：
10.1093/eurheartj/ehac330
发表时间：
2022
期刊：
European Heart Journal
影响因子：
39.3
作者：
Tahara Nobuhiro;Honda Akihiro;Ueda Mitsuharu;Fukumoto Yoshihiro
通讯作者：
Fukumoto Yoshihiro

Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis <i>in Vitro</i>

基于树枝状大分子的 TTR-CRISPR pDNA 复合物治疗眼部淀粉样变性<i>体外</i>的可行性研究

DOI：
10.1248/bpb.b22-00452
发表时间：
2022
期刊：
Biological and Pharmaceutical Bulletin
影响因子：
2
作者：
Inoue M;Muta K;Mohammed AFA;Onodera R;Higashi T;Ouchi K;Ueda M;Ando Y;Arima H;Jono H;Motoyama K.
通讯作者：
Motoyama K.

Carpal tunnel syndrome as an early red-flag sign of ATTRwt amyloidosis

腕管综合征是 ATTRwt 淀粉样变性的早期危险信号

DOI：
10.1007/s12350-021-02584-z
发表时间：
2021
期刊：
J Nucl Cardiol
影响因子：
2.4
作者：
Maeda-Ogata S;Tahara N;Bekki M;Tahara A;Sugiyama Y;Honda A;Igata S;Abe T;Ueda M;Ando Y;Hirooka Y;Fukumoto Y.
通讯作者：
Fukumoto Y.

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植田光晴其他文献

Transthyretin RNA profiling in livers from transplanted patients affected with familial amyloidotic polyneuropathy and identification of a dual transcription start point

患有家族性淀粉样变性多发性神经病的移植患者肝脏中的转甲状腺素蛋白 RNA 分析以及双转录起点的鉴定

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Liver International 26
影响因子：
0
作者：
Ando;Y;Ueda M.;Sato T.;Bergstrom J.;Inomata Y.;Yamamoto S.;杉内博幸;安東由喜雄;杉内博幸;永田四郎;植田光晴;Rimessi P.
通讯作者：
Rimessi P.

アミロイド原因蛋白と検査医学

淀粉样蛋白和实验室医学

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
臨床病理 54
影响因子：
0
作者：
Ando;Y;Ueda M.;Sato T.;Bergstrom J.;Inomata Y.;Yamamoto S.;杉内博幸;安東由喜雄;杉内博幸;永田四郎;植田光晴;Rimessi P.;Sun X.;Bergstrom J.;Ueda M.;Sato T.;Zeledon RME.;Ando Y.;Bergstrom J.;Goto T.;Ueda M.;Rimessi P.;Wakita M.;Sakashita N.;Wada Y.;安東由喜雄
通讯作者：
安東由喜雄

プロテオミックスートランスサイレチンの解析

蛋白质组学 - 甲状腺素运载蛋白分析

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
臨床病理 54
影响因子：
0
作者：
Ando;Y;Ueda M.;Sato T.;Bergstrom J.;Inomata Y.;Yamamoto S.;杉内博幸;安東由喜雄;杉内博幸;永田四郎;植田光晴;Rimessi P.;Sun X.;Bergstrom J.;Ueda M.;Sato T.;Zeledon RME.;Ando Y.;Bergstrom J.;Goto T.;Ueda M.;Rimessi P.;Wakita M.;Sakashita N.;Wada Y.;安東由喜雄;植田光晴;安東由喜雄;安東由喜雄;安東由喜雄;安東由喜雄
通讯作者：
安東由喜雄