Cold tumorをhot tumorに変える不安定鉄キレート技術の創出

创造不稳定的铁螯合技术，将冷肿瘤变成热肿瘤

基本信息

批准号：
22H02916
负责人：
野本貴大
金额：
$ 11.56万
依托单位：
The University of Tokyo (2023)Tokyo Institute of Technology (2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)を用いたがん免疫療法は非炎症性の腫瘍(cold tumor)に対して治療効果を示すことができない。この非炎症性の腫瘍環境は免疫抑制性のM2様腫瘍関連マクロファージによりもたらされることが示唆されている。本研究では、この免疫抑制誘導にM2様TAMから分泌される不安定鉄(labile iron)が関連していることに着目し、この不安定鉄をキレートすることによりM2様腫瘍関連マクロファージを抗腫瘍性M1様腫瘍関連マクロファージに転じさせ、腫瘍環境をICI感受性の高いhot tumorへと変換する技術を創出することを目的とし、主に下記の3つの仮説について検証を進める計画であった。仮説1.高分子キレート剤は腫瘍内マクロファージの極性を変える。仮説2.腫瘍内不安定鉄キレートは抗腫瘍性T細胞を活性化する。仮説3.不安定鉄キレートだけでは免疫チェックポイント阻害剤への治療抵抗性を克服できない場合、超低侵襲的な光線力学療法(PDT)を併用することにより克服できる。2022年度では仮説1及び仮説2に焦点を当てて研究を進めたところ、まず、高分子キレート剤が投与された腫瘍においては、腫瘍内マクロファージが抗炎症性のM2様から炎症性のM1様に極性を変化させていることを示す結果が得られた。また、高分子キレート剤が投与されることにより、抗腫瘍性T細胞が活性化されたことを示す結果も得られた。興味深いことに、免疫チェックポイント阻害剤を投与すると腫瘍内制御性T細胞が活性化されたが、高分子キレート剤を投与することにより制御性T細胞の活性を抑制できる可能性も示唆された。これらの結果と一致するように、高分子キレート剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用により、cold tumorの増殖を顕著に抑制することができた。

使用免疫检查点抑制剂（ICI）的癌症免疫疗法无法证明对非炎症肿瘤的治疗作用。已经提出，这种非炎性肿瘤环境是由免疫抑制M2样肿瘤相关的巨噬细胞引起的。 In this study, we focused on the association of unstable iron (labile iron) secreted from M2-like TAM inducing this immunosuppression, and the aim was to create a technology that converts M2-like tumor-related macrophages into anti-tumor M1-like tumor-related macrophages to hot tumors with high ICI sensitivity, and we planned to test the following three hypotheses mainly: Hypothesis 1.聚合物螯合剂改变了肿瘤内巨噬细胞的极性。假设2。肿瘤内不稳定的铁螯合物激活抗肿瘤T细胞。假设3。如果单独使用不稳定的铁螯合物无法克服对免疫检查点抑制剂的耐药性，则可以使用超少量入侵性光动力疗法（PDT）克服它。在2022年，集中于假设1和2的研究，首先，结果表明，肿瘤内巨噬细胞从抗炎M2样变为炎症性M1样肿瘤，在其中施用了聚合物螯合剂。此外，结果表明，当给予聚合物螯合剂时，抗肿瘤T细胞被激活。有趣的是，给予免疫检查点抑制剂激活了肿瘤内调节T细胞，但也有人建议给予聚合物螯合剂可以抑制调节性T细胞的活性。与这些结果一致，聚合物螯合剂和免疫检查点抑制剂的组合能够显着抑制冷肿瘤的生长。