Landscape of humoral immune system in patients with mature T-cell neoplasms, and its clinical application

成熟T细胞肿瘤患者体液免疫系统的概况及其临床应用

• 批准号: 22H02918
• 负责人: 石田 高司
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02918/
• 关键词: B細胞受容体; Somatic Hyper Mutation; クラススイッチ; 成熟T細胞腫瘍; CCR4; ATL; 免疫グロブリン; IgG

成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL) は、著しい免疫不全を臨床的特徴とする。そのメカニズムについては、様々な報告があるが、B細胞免疫応答機構についてはほとんど知られていない。我々は、CCR4抗体、モガムリズマブ治療を受けた患者において、モガムリズマブ治療前の、PBMC中B細胞比率が、治療後の生命予後を規定することを見出した。この所見は、ATL患者におけるB細胞免疫応答の重要性を示唆するものであり、本研究の端緒となった。初めに、MIMOGA study に登録された患者の治療前PBMC由来のRNAを用い、IgG重鎖遺伝子を非バイアス増幅し、相補鎖決定領域 (CDR)3 の塩基配列を決定し、IgG B 細胞のレパトアを評価した。結果　ATLでは、健常人に比較して有意にIgG B細胞のレパトア多様性が乏しく、この多様性の程度は、モガムリズマブ治療後の生命予後を規定する因子であった。前述のPBMC中B細胞比率が、B細胞免疫応答の”量”を反映するとすれば、このIgG B 細胞のレパトア多様性は“質”を反映すると言えるであろう。この知見を基盤として、我々は、免疫グロブリンクラススイッチ組み換え (CSR)　解析に移行した。IgGには4つのサブクラスがあり、IgG3→IgG1→IgG2→IgG4　の順に、IgG重鎖遺伝子の配置によって規定される不可逆なクラススイッチが生じる。IgG3/1/2/4 各サブクラスには、それぞれに免疫学的役割があり、適正なクラススイッチは、B細胞免疫応答の重要な構成要素の1つである。我々は、このIgGクラススイッチの程度を”%CSR”という独自の指標で数値化し、ATL患者では、健常人に比較して有意に“IgG %CSR”が低下していることを明らかにした。そして、この ”IgG %CSR”は、モガムリズマブ治療後の予後を規定する因子であることを明らかにした。

成人T细胞白血病淋巴瘤（ATL）在临床上以明显的免疫缺陷为特征。关于该机制的报道有各种各样的报道，但对B细胞免疫反应机制知之甚少。我们发现，在接受CCR4抗体治疗的患者中，Mogamlizumab在Mogamlizumab治疗前PBMC中B细胞的比例定义了治疗后的寿命预后。这一发现表明B细胞免疫反应在ATL患者中的重要性，这是本研究的起点。首先，在Mimoga研究中注册的患者的预处理PBMC的RNA用于无偏见的IgG重链基因，并确定了互补链测定区（CDR）3的核苷酸序列，并评估了IgG B细胞的库。结果：在ATL中，IgG B细胞中的息肉多样性明显低于健康个体的普遍性，多样性的程度是定义Mogamlizumab治疗后生活预后的因素。如果PBMC中上述B细胞比率反映了B细胞免疫反应的“数量”，则可以说IgG B细胞的库曲线多样性反映了“质量”。基于这一发现，我们移至免疫球蛋白类开关重组（CSR）分析。 IgG具有四个子类，并按顺序IgG3→IgG1→IgG2→IgG4，这是由IgG重链基因的排列定义的不可逆类开关。 IgG3/1/2/4每个子类具有其自身的免疫学作用，适当的类开关是B细胞免疫反应的关键组成部分之一。我们使用称为“％CSR”的唯一指数量化了该IgG类开关的程度，并透露，与健康个体相比，ATL患者“ IgG％CSR”显着降低。还揭示了“ IgG％CSR”是定义摩根珠单抗治疗后预后的一个因素。

项目成果

Genomic determinants impacting the clinical outcome of mogamulizumab treatment for adult T-cell leukemia/lymphoma.

• DOI: 10.3324/haematol.2021.280352
• 发表时间: 2022-10-01
• 期刊: HAEMATOLOGICA
• 影响因子: 10.1
• 作者: Tanaka, Norio;Mori, Seiichi;Kiyotani, Kazuma;Ota, Yuki;Gotoh, Osamu;Kusumoto, Shigeru;Nakano, Nobuaki;Suehiro, Youko;Ito, Asahi;Choi, Ilseung;Ohtsuka, Eiichi;Hidaka, Michihiro;Nosaka, Kisato;Yoshimitsu, Makoto;Imaizumi, Yoshitaka;Iida, Shinsuke;Utsunomiya, Atae;Noda, Tetsuo;Nishikawa, Hiroyoshi;Ueda, Ryuzo;Ishida, Takashi
• 通讯作者: Ishida, Takashi

Requirement for TP73 and genetic alterations originating from its intragenic super-enhancer in adult T-cell leukemia

• DOI: 10.1038/s41375-022-01655-5
• 发表时间: 2022-07-30
• 期刊: LEUKEMIA
• 影响因子: 11.4
• 作者: Ong，Jolynn Zu Lin;Yokomori，Rui;Sanda，Takaomi
• 通讯作者: Sanda，Takaomi