Development of cancer therapy targeting genome instability by centrosome dysregulation and DNA damage

通过中心体失调和 DNA 损伤开发针对基因组不稳定性的癌症疗法

基本信息

批准号：
22H02896
负责人：
千葉奈津子
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02896/
关键词：
中心体がん DNA損傷ゲノム不安定性がん治療

项目摘要

中心体は、微小管形成中心として機能し、分裂期に紡錘体極として娘細胞への均等な染色体分配を担い、その異常は発がんの原因になる。一方、中心体の異常は正常細胞にはない明らかながんの特徴で、がんの診断や治療の標的として有望である。遺伝性乳がん卵巣がん症候群の原因遺伝子産物であるBreast Cancer 1 (BRCA1)は、従来よりDNA修復能が注目されてきたが、我々はBRCA1結合分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)やReceptor for activated C kinase (RACK1)を同定し、BRCA1がこれらの分子とともに中心体の複製を制御し、その機能破綻が中心体数を増加させ、乳腺での発がんに関与することを明らかにしてきた。以前よりDNA損傷後に中心体数が増加することが示されていたが、本研究で我々は、BRCA1がDNA損傷シグナルを核から中心体に伝達し、中心体数を増加させることを明らかにした。つまり、DNA架橋剤であるシスプラチン処理によるDNA損傷後に、BRCA1がDNA損傷のセンサーとされるataxia telangiectasia mutated (ATM)によってリン酸化されて、核外移行シグナル依存性に、核外に移行して中心体に局在し、分裂期キナーゼであるAurora A の中心体局在を亢進させてPolo-like kinase 1 (PLK1)のリン酸化を促進し、中心小体の早期解離と過剰複製を起こして、中心体数が増加することを明らかにした。さらに、Aurora AによるOLA1のユビキチン化において、NIMA-related kinase 2 (NEK2) によるOLA1のリン酸化が重要であることを明らかにし、G2期のOLA1のユビキチン化による中心体局在の低下が中心体複製に重要で、この異常が中心体数増加を引き起こすことも明らかにした。

中心体充当微管形成中心，在有丝分裂阶段，它充当纺锤形极，使其与子细胞相等的染色体分布，从而导致癌症。另一方面，中心体的异常是在正常细胞中没有发现的癌症的特征，并且有望作为癌症诊断和治疗的靶标。乳腺癌1（BRCA1）是遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的基因产物，一直引起人们对其修复DNA的能力的关注，但我们已经确定了BRCA1结合分子OBG OBG obg obg样ATPase 1（OLA1）（OLA1）（OLA1）和受体，以激活的C激酶（RACK1）与这些brca1的作用，并揭示了这些分类的综合群体，并揭示中心体的数量，并参与乳腺中的致癌作用。尽管以前已经证明，DNA损伤后的中心体数量增加，但在这项研究中，我们揭示BRCA1将DNA损伤信号从细胞核中传播到中心体，从而增加了中心体的数量。 In other words, after DNA damage caused by cisplatin treatment, the DNA crosslinker, BRCA1 is phosphorylated by ataxia telangiectasia mutated (ATM), which is said to be a sensor for DNA damage, and migrates to the nuclear extracellular signal dependently to localize to the centrosome, increasing the centrosome localization of the mitotic kinase Aurora A, promoting phosphorylation of类似polo样激酶1（PLK1），引起早期解离并过度复制中心体，增加了中心体的数量。 Furthermore, we revealed that phosphorylation of OLA1 by NIMA-related kinase 2 (NEK2) is important in the ubiquitination of OLA1 by Aurora A, and also revealed that the reduction in centrosome localization due to ubiquitination of OLA1 during G2 phase is important for centrosome replication, and this abnormality causes an increase in centrosome number.