転写因子BACH1と鉄による膵臓癌上皮間葉転換と幹細胞性の促進機構の解明

转录因子BACH1和铁促进胰腺癌上皮间质转化和干性的机制阐明

基本信息

批准号：
22H02895
负责人：
松本光代
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02895/
关键词：
BACH1 膵臓癌鉄 EMT

项目摘要

本研究の目的は、鉄代謝因子の重要な転写抑制因子であるBACH1の膵臓癌転移促進機序の解明と、その機序を利用した膵臓癌の新規悪性化防御法の提案にある。我々はこれまで転写因子BACH1が膵臓癌の予後不良因子であり、上皮間葉移行（EMT)の促進に関わり、転移を促進することを示してきた。しかし、BACH1のEMT促進機序およびBACH1自身の膵臓癌細胞での制御機構については未だ不明な点が多い。一方で、BACH1の標的には鉄代謝関連遺伝子が多いことがわかっている。しかし、それらの遺伝子には鉄の蓄積にも排出にも関するものが含まれている。したがって、BACH1を介した細胞内鉄量への影響は細胞種やその状況によって異なることが予想される。2022年度、我々は膵臓癌細胞においてBACH1の発現がキナーゼの１つであるTBK1によって促進されること、BACH1のノックダウンやノックアウトによって膵臓癌細胞株AsPC-1細胞の細胞内遊離鉄量が減少することを示した。さらに、細胞間接着因子であり、上皮系のマーカーとして用いられるE-カドヘリンタンパク質の発現はAsPC-1細胞の培地への鉄のキレート剤投与によって上昇することを見出し、BACH1が鉄を介してEMTを制御している可能性を示した（Antioxidants. 2022 11:1460)。現在までに他の癌細胞でもBACH1は細胞内遊離鉄の増加に寄与することを見出している。BACH1は癌細胞の鉄の恒常性に影響し、細胞内の遊離鉄を増加させることで癌細胞の悪性化をサポートしていると考えられる（Subcell Biochem. 2022 100:67-80, book）。

这项研究的目的是阐明Bach1的胰腺癌转移的机制，Bach1是铁代谢因子的重要转录阻遏物，并提出了一种使用这种机制来针对胰腺癌的新型恶性保护方法。我们先前已经表明，转录因子Bach1是胰腺癌的预后因素不良，并且参与促进上皮 - 间质转变（EMT）并促进转移。但是，关于Bach1的EMT促进机制及其调节机制仍然有许多未知数。另一方面，已经发现Bach1的靶标主要与铁代谢有关。但是，这些基因包括与铁的积累和排泄有关的基因。因此，可以预期，通过BACH1对细胞内铁含量的影响将根据细胞类型及其情况而变化。在2022年，我们表明Bach1在胰腺癌细胞中的表达是由TBK1（一种激酶之一）促进的，而Bach1的敲低和敲除可降低胰腺癌细胞系ASPC-1细胞的细胞内游离铁含量。此外，我们发现通过对ASPC-1细胞的培养基施用铁螯合剂来增加E-钙粘蛋白蛋白的表达，这是一种细胞 - 细胞粘附因子，用作上皮系统的标志物，这表明Bach1可能通过铁（抗氧化剂）调节EMT（2022 11：14600）。迄今为止，已经发现Bach1有助于其他癌细胞中细胞内无铁的增加。 Bach1影响癌细胞中的铁稳态，并被认为通过增加细胞中的游离铁（SubcellBiochem。2022100：67-80，Book）来支持癌细胞的恶性转化。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

頭頸部癌細胞における転写因子BACH1の細胞死回避機構の解明

阐明头颈癌细胞转录因子BACH1的细胞死亡避免机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
遠藤緋理;松本光代;六郷正博;落合恭子;西澤弘成;五十嵐和彦
通讯作者：
五十嵐和彦

転写因子BACH2によるB細胞免疫応答における鉄代謝調節機構

转录因子 BACH2 对 B 细胞免疫反应中铁代谢的调节

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
倉澤岳志;武藤哲彦;松本光代;落合恭子; 五十嵐和彦
通讯作者：
五十嵐和彦

Attenuation of progressive Alzheimer's disease-like pathology by pharmacologic inhibition and genetic deletion of Bach1 in the APP/PS1 mouse

通过药物抑制和 APP/PS1 小鼠 Bach1 基因删除来减轻进行性阿尔茨海默病样病理学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Debashis Dutta;Christopher Ye In Kwon;Manuj Ahuja;Navneet Ammal Kaidery;Joyce Meints;Otis C Attucks;Carmen Valcarce;Sudarshana Sharma;Mitsuyo Matsumoto;Kazuhiko Igarashi;Michael K Lee;Bobby Thomas
通讯作者：
Bobby Thomas

Metabolism and Epigenetic Regulation: Implications in Cancer: Chapter 2 Iron in Cancer Progression: Does BACH1 Promote Metastasis by Altering Iron Homeostasis?

代谢和表观遗传调控：对癌症的影响：第 2 章铁在癌症进展中的作用：BACH1 是否通过改变铁稳态来促进转移？