Elucidation of the Mechanism of Regenerative Insufficiency in Advanced Liver Cirrhosis Caused by Intestinal Bacterial Extracellular Vesicles and Development of Prevention and Treatment Methods

肠道细菌细胞外囊泡所致晚期肝硬化再生不足机制的阐明及防治方法的开发

• 批准号: 22H02866
• 负责人: 土屋 淳紀
• 金额: $ 10.4万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02866/
• 关键词: 肝硬変; 外膜小胞; マクロファージ; 大腸菌; 細胞外小胞

進行肝硬変ではこれらに加えて腸内細菌が更なる線維化進行の要因になる。すなわち、進行肝硬変では、肝臓は硬くなり、肝臓と腸管をつなぐ血管である門脈の圧が上昇（亢進）し、腸管がむくみバリア機能が低下するために腸内細菌の成分が侵入する。その侵入は新たな肝臓の炎症、線維化に繋がり更に肝臓は硬くなり、同様のサイクルを果てしなく繰り返す“Point of no return”の状態に陥る。従来、腸内細菌の成分はpathogen-associated molecular patterns (PAMPs)といわれ、概念的で曖昧であったが、我々は、患者の腹水中に腸内細菌から放出される100 nm前後の外膜小胞(Outer membrane vesicle; OMV)を確認し、肝硬変患者の“Point of no return”の原因になると考えた。本研究ではこの仮説の解明を行う。我々はヒト肝硬変患者の細胞外小胞を採取し、プロテオミクス解析を行ったり、腹水中の細胞外小胞から細菌のOMVが存在しないかを見てきた。その結果、血液中からは検出する事は困難であったが、腹水中からは最近のOMVを観察する事ができた。一方で、肝硬変の悪化に関わる代表的な菌である大腸菌のOMVにより、マクロファージにどのような影響を及ぼすかを観察を行ってきた。その結果、OMVはマクロファージを強く炎症性マクロファージへと変化させる事を明らかにした。

除此之外，在晚期肝硬化的情况下，肠道细菌也可以有助于进一步的纤维化进展。换句话说，在晚期肝肝硬化中，肝脏变得僵硬，门静脉的压力是连接肝脏的血管，肠道增加（增强），导致肿胀和屏障功能降低，导致肠道细菌进入。侵袭会导致新的肝脏炎症和纤维化，肝脏变得更硬，最终处于“无回报点”状态，同一循环无休止地重复。传统上，肠道细菌的成分称为病原体相关的分子模式（PAMP），这些分子模式（PAMP）是概念性且模棱两可的，但我们确定了肠囊泡（OMV）在患者腹水中释放出的毛囊囊泡（OMV），并认为这可能导致“无归因于肝脏Cirrhosis患者的点”。这项研究将阐明这一假设。我们已经从人肝肝硬化患者那里收集了细胞外囊泡，进行了蛋白质组学分析，并看到了腹水中细胞外囊泡的细菌OMV。结果，尽管很难在血液中检测到，但在腹水中观察到了最近的OMV。另一方面，我们一直在观察OMV是一种典型的细菌，涉及肝硬化恶化，对巨噬细胞产生影响。结果，据揭示了OMV将巨噬细胞转化为炎症性巨噬细胞。

项目成果

大腸菌の外膜小胞は肝硬変での更なる炎症・線維化増悪に寄与する

大肠杆菌外膜囊泡导致肝硬化纤维化的进一步炎症和恶化

• 发表时间: 2022
• 作者: 夏井一輝;土屋淳紀;寺井崇二
• 通讯作者: 寺井崇二

Escherichia coli-derived outer-membrane vesicles induce immune activation and progression of cirrhosis in mice and humans

• DOI: 10.1111/liv.15539
• 发表时间: 2023-03-08
• 期刊: LIVER INTERNATIONAL
• 影响因子: 6.7
• 作者: Natsui, Kazuki;Tsuchiya, Atsunori;Terai, Shuji
• 通讯作者: Terai, Shuji

大腸菌の外膜小胞は肝硬変での炎症・線維化増悪に寄与する

大肠杆菌外膜囊泡导致肝硬化炎症和纤维化恶化

• 发表时间: 2022
• 作者: 夏井一輝;土屋淳紀;寺井崇二
• 通讯作者: 寺井崇二