Molecular mechanisms of the alteration of the bone marrow hematopoietic niche in leukemia and other diseases.

白血病和其他疾病中骨髓造血生态位改变的分子机制。

• 批准号: 22H02850
• 负责人: 尾松 芳樹
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02850/
• 关键词: 間葉系幹細胞; 造血幹細胞ニッチ; 慢性骨髄性白血病; 線維化; 骨髄

CXCL12高発現細網細胞（CAR細胞）は、骨髄で造血幹細胞を維持するために必須の特殊な微小環境（ニッチ）を構成する間葉系幹細胞である。造血器腫瘍、感染、炎症等によってCAR細胞は変質し造血ニッチとしての機能が低下することが明らかになってきているが、CAR細胞の変質を惹起する鍵となる刺激やシグナル経路などの分子機構のほとんどは不明である。そこで本研究では、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、敗血症などの疾患モデルを用いてCAR細胞の変質を惹起する主要なシグナル経路を特定し、その変質を促進または抑制する分子機構を解明する。それによりCAR細胞の変質を制御可能とすることを目指す。これまでの研究により、CAR細胞の形成と機能に必須の転写因子としてFoxc1とEbf3/1が明らかになっていた。さらにCAR細胞が骨形成に必須の転写因子Runx2と造血幹細胞の発生に必須の転写因子Runx1を共に高発現していることを見出したが、これらRunx転写因子のCAR細胞における役割は不明であった。そこでRunx1およびRunx2のCAR細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し解析を行った。その結果、Runx1とRunx2の両方をCAR細胞特異的に欠損させたマウスでは骨髄が著しい線維化を呈し、造血幹細胞・前駆細胞および分化細胞の数が著減することが明らかになった。一方骨髄線維症モデルマウスを用いた解析により、線維化した骨髄から得られたCAR細胞はRunx1とRunx2の発現が有意に低下していることが明らかになった。以上によりCAR細胞においてRunx1とRunx2は骨髄の線維化を抑制し、造血幹細胞ニッチの維持に必須の役割を持つことが示された。

CXCL12 高表达网状细胞（CAR 细胞）是间充质干细胞，构成维持骨髓中造血干细胞所必需的特殊微环境（生态位）。已经明确的是，CAR细胞会因造血肿瘤、感染、炎症等而发生改变，其作为造血生态位的功能会降低，但诱导CAR细胞改变的关键刺激和信号通路等分子机制尚不清楚。他们中的大多数都是未知的。因此，在本研究中，我们将利用慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化和脓毒症等疾病模型来识别诱导CAR细胞变性的主要信号通路，并阐明促进或抑制这种变性的分子机制。通过这样做，我们的目标是能够控制 CAR 细胞的退化。先前的研究表明 Foxc1 和 Ebf3/1 是 CAR 细胞形成和功能所必需的转录因子。此外，我们发现CAR细胞同时高度表达骨形成所必需的转录因子Runx2和造血干细胞发育所必需的转录因子Runx1，但这些Runx转录因子在CAR细胞中的作用未知。因此，我们生成并分析了 Runx1 和 Runx2 的 CAR 细胞特异性基因缺陷小鼠。结果显示，在CAR细胞中同时特异性删除Runx1和Runx2的小鼠中，骨髓表现出明显的纤维化，造血干细胞、祖细胞和分化细胞的数量显着减少。另一方面，使用骨髓纤维化模型小鼠进行的分析表明，从纤维化骨髓中获得的CAR细胞的Runx1和Runx2的表达显着降低。上述结果表明，CAR细胞中的Runx1和Runx2抑制骨髓纤维化，在维持造血干细胞生态位中发挥重要作用。

项目成果

定常状態および疾患における造血幹細胞ニッチ

稳态和疾病状态下的造血干细胞生态位

• 发表时间: 2023
• 作者: Omatsu Yoshiki;Aiba Shota;Maeta Tomonori;Higaki Kei;Aoki Kazunari;Watanabe Hitomi;Kondoh Gen;Nishimura Riko;Takeda Shu;Chung Ung-il;Nagasawa Takashi;榎本篤;尾松芳樹
• 通讯作者: 尾松芳樹