Molecular mechanisms of the alteration of the bone marrow hematopoietic niche in leukemia and other diseases.

白血病和其他疾病中骨髓造血生态位改变的分子机制。

基本信息

批准号：
22H02850
负责人：
尾松芳樹
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

CXCL12高発現細網細胞（CAR細胞）は、骨髄で造血幹細胞を維持するために必須の特殊な微小環境（ニッチ）を構成する間葉系幹細胞である。造血器腫瘍、感染、炎症等によってCAR細胞は変質し造血ニッチとしての機能が低下することが明らかになってきているが、CAR細胞の変質を惹起する鍵となる刺激やシグナル経路などの分子機構のほとんどは不明である。そこで本研究では、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、敗血症などの疾患モデルを用いてCAR細胞の変質を惹起する主要なシグナル経路を特定し、その変質を促進または抑制する分子機構を解明する。それによりCAR細胞の変質を制御可能とすることを目指す。これまでの研究により、CAR細胞の形成と機能に必須の転写因子としてFoxc1とEbf3/1が明らかになっていた。さらにCAR細胞が骨形成に必須の転写因子Runx2と造血幹細胞の発生に必須の転写因子Runx1を共に高発現していることを見出したが、これらRunx転写因子のCAR細胞における役割は不明であった。そこでRunx1およびRunx2のCAR細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し解析を行った。その結果、Runx1とRunx2の両方をCAR細胞特異的に欠損させたマウスでは骨髄が著しい線維化を呈し、造血幹細胞・前駆細胞および分化細胞の数が著減することが明らかになった。一方骨髄線維症モデルマウスを用いた解析により、線維化した骨髄から得られたCAR細胞はRunx1とRunx2の発現が有意に低下していることが明らかになった。以上によりCAR細胞においてRunx1とRunx2は骨髄の線維化を抑制し、造血幹細胞ニッチの維持に必須の役割を持つことが示された。

CXCL12高表达的网状细胞（CAR细胞）是间充质干细胞，构成一种专门的微环境（NIHEE），对于维持骨髓中的造血干细胞所必需。已经揭示了汽车细胞会改变，并且由于造血肿瘤，感染，炎症等而导致其作为造血壁细分市场的功能，但是大多数分子机制（例如刺激和信号途径）是诱导汽车细胞的关键的大多数分子机制。因此，在这项研究中，我们将使用诸如慢性髓样白血病，骨髓纤维化和败血症等疾病模型来识别触发汽车细胞改变的主要信号途径，并阐明促进或抑制其改变的分子机制。这旨在控制汽车电池的改变。先前的研究表明，FOXC1和EBF3/1是CAR细胞形成和功能必不可少的转录因子。此外，我们发现CAR细胞高度表达转录因子Runx2（骨形成的必不可少的转录因子和Runx1），这是造血干细胞的必不可少的转录因子，但是这些RUNX转录因子在CAR细胞中的作用尚不清楚。因此，制备并分析了Runx1和Runx2的CAR细胞特异性基因缺乏的小鼠。结果表明，在特异性缺乏Runx1和Runx2的小鼠中，骨髓表现出显着的纤维化，导致造血干细胞，祖细胞和分化细胞的数量显着减少。另一方面，使用骨髓纤维化模型小鼠进行分析表明，从纤维化骨髓获得的汽车细胞显着降低了Runx1和Runx2的表达。这表明RUNX1和RUNX2抑制了CAR细胞中的骨髓纤维化，并且在维持造血干细胞生态位中具有至关重要的作用。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

定常状態および疾患における造血幹細胞ニッチ

稳态和疾病状态下的造血干细胞生态位

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Omatsu Yoshiki;Aiba Shota;Maeta Tomonori;Higaki Kei;Aoki Kazunari;Watanabe Hitomi;Kondoh Gen;Nishimura Riko;Takeda Shu;Chung Ung-il;Nagasawa Takashi;榎本篤;尾松芳樹
通讯作者：
尾松芳樹