Development of heteroduplex-oligonucleotide-containing glucose micelle as a blood-brain barrier-crossing nucleic acid drug

开发含有异源双链寡核苷酸的葡萄糖胶束作为跨血脑屏障的核酸药物

基本信息

批准号：
22H02779
负责人：
桑原宏哉
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02779/
关键词：
核酸医薬血液脳関門ヘテロ核酸グルコースミセル

项目摘要

本研究は、核酸医薬を全身投与して、血液脳関門を通過させて中枢神経系に効率的に送達し、任意の分子の強力な発現抑制をもたらす革新的な創薬技術の開発を目的としている。DNA/RNA二本鎖構造のヘテロ核酸は、現在の核酸医薬の開発の主流を成すアンチセンス医薬やsiRNA医薬よりはるかに高い有効性を有する新規核酸医薬の基盤技術である。また、グルコースミセルは、グルコースが血液脳関門を通過して脳内に多量に輸送される生理学的特性を活用して、様々な中～高分子医薬を静脈内投与で高い効率で中枢神経系に導入する血液脳関門通過型ドラッグデリバリーシステムの基盤技術である。本研究では、医工連携チームでこれらの2つの技術を融合したヘテロ核酸搭載グルコースミセルを開発し、全身投与で中枢神経系の任意の分子の強力な発現制御を実現する革新的な血液脳関門通過型核酸医薬の創生に取り組んでいる。親水性で安全性に優れるポリエチレングリコールの一端にグルコースを結合し、反対端には生体適合性と生分解性を有するカチオン性ポリアミノ酸を連結し、アニオン性であるヘテロ核酸とのポリイオンコンプレックス形成に基づいて、自己組織化によりヘテロ核酸搭載グルコースミセルが調製された。このヘテロ核酸搭載グルコースミセルをマウスの血中を野生型マウスの静脈内に投与したところ、アンチセンス核酸やsiRNAを搭載した場合と比較して、血中滞留性が格段に優れることが判明した。

这项研究的目的是开发一种创新的药物发现技术，系统地施用核酸药物，穿过血脑屏障，并将其有效地输送到中枢神经系统，从而对任意分子的表达产生强烈的抑制作用。是。 DNA/RNA双链结构的异源核酸是核酸新药的基础技术，其疗效远超反义药物和siRNA药物，是当前核酸药物发展的主流。此外，葡萄糖胶束利用葡萄糖透过血脑屏障大量转运至大脑的生理特性，使得各种中高分子量药物能够以高浓度静脉注射至中枢神经系统。这是即将介绍的跨血脑屏障给药系统的基础技术。在这项研究中，医学工程合作团队将通过结合这两种技术来开发负载异质核酸的葡萄糖胶束，并创建一种创新的血脑屏障，可以全身给药以强力控制中枢神经中任何分子的表达我们正在致力于创建暂时性核酸药物。葡萄糖与亲水性且安全性优异的聚乙二醇的一端连接，另一端与具有生物相容性且可生物降解的阳离子聚氨基酸连接，与阴离子异核酸形成聚离子复合物。通过自组装制备负载异核苷酸的葡萄糖胶束。当将装载有这种异核酸的葡萄糖胶束静脉注射到野生型小鼠的血液中时，发现它们在血液中的保留比装载有反义核酸或siRNA时要好得多。