Transcriptional repressor RP58 and its mechanism to inhibit brain aging

转录抑制因子RP58及其抑制脑衰老的机制

基本信息

批准号：
22H02729
负责人：
岡戸晴生
金额：
$ 10.9万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02729/
关键词：
転写抑制因子 RP58 老化 ssDNA Mossy細胞アルツバイマー病認知機能

项目摘要

RP58ヘテロマウスは２ヶ月令では野生型と同じ認知機能（物体位置テスト）を示すが、４－５ヶ月令では野生型は同程度の認知機能を示すにもかかわらず、野生型の老化レベル（１年―半年）に低下する。RP58ヘテロマウスはその時期（４－５ヶ月）では、海馬CA1 領域におけるガンマ波の著明な減弱、歯状回では、mossy細胞での二本鎖DNAの断片蓄積、ミクログリアの活性化など、脳老化の表現型がみられた。さらに、DNA修復遅延、ミトコンドリア形態異常など、老化の本質に関わる変化を見出している。従って、RP58は脳の発達ばかりでなく、脳の機能維持にも必須であり、加齢によるRP58の発現低下は脳機能低下を惹起することが推察された。しかし、RP58ヘテロマウスのこの早期の認知機能低下が、発達期のRP58発現低下に原因があるのか、老化なのかを明らかにするために、発達期の影響を除く系を確立した。RP58の上流にtetO配列を挿入したマウスとactin-tTS発現マウスを交配し、Doxを２ヶ月令で除去し、全身でRP58を減少させることに成功した。その場合、４ヶ月令で海馬歯状回において、ssDNAが増加し、ヘテロマウス同様に、老化が早まったことが示唆された。従って、RP58が減少することで、老化が亢進することが示唆された。

RP58异质症表现出与2个月大时野生型相同的认知功能（对象位置测试），但在4-5个月大时，野生型表现出相似的认知功能，但在野生型（1-6个月）中降低到衰老水平。在此期间（4-5个月）中，RP58杂质病显示出脑衰老的表型，包括海马CA1区域伽马波的明显衰减，以及在齿状回，在齿状回，碎片在苔藓细胞和微胶质细胞中的双链DNA的碎片积累。此外，他们发现了与衰老本质有关的变化，例如延迟的DNA修复和线粒体形态异常。因此，据估计，RP58不仅对脑发育，而且对于维持大脑功能至关重要，并且由于衰老而导致的RP58表达降低会导致脑功能下降。但是，为了澄清RP58异质小鼠的早期认知下降是由于RP58在发育过程中的表达下降所致，或者是否正在衰老，我们建立了一个排除发育阶段影响的系统。与RP58上游插入的TETO序列的小鼠与表达肌动蛋白TT的小鼠配对，并在2个月大时移除DOX，RP58在整个身体中成功降低。在这种情况下，在4个月大时，海马齿状回的ssDNA增加，这表明像异源体一样，衰老还为时过早。因此，建议RP58的减少会增加衰老。