神経RNA顆粒の流動性が司る局所的翻訳及び長期記憶・疾患の解析

神经RNA颗粒流动性控制的局部翻译和长期记忆/疾病分析

基本信息

批准号：
22H02552
负责人：
椎名伸之
金额：
$ 11.07万
依托单位：
National Institutes of Natural Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02552/
关键词：
RNA顆粒液-液相分離局所的翻訳長期記憶神経変性疾患 FUS TDP-43 RNG105

项目摘要

今年度は、神経変性疾患ALSやFTLDの原因遺伝子産物であるFUSとTDP-43の疾患変異体が、神経細胞のRNA顆粒の動態や機能に与える影響を解析した。マウス脳由来の初代神経培養細胞に疾患変異型FUS とTDP-43を過剰発現させ、RNA顆粒に蓄積させることで解析を行なった。その結果、RNA顆粒タンパク質のうちRNG105が顆粒から選択的に解離し、これに伴ってmRNAも顆粒から解離することを明らかにした。この解離によって顆粒付近における局所的な翻訳が低下し、シナプスの形成と成熟が損なわれることも明らかになった。これらの影響がRNG105の解離によって仲介される可能性を検討するために、RNG105と他のRNA顆粒タンパク質をドメインスワップすることで、RNG105の非解離型を作製した。これをFUSやTDP-43と共に神経細胞に発現させると、FUSやTDP-43が引き起こす上記の影響を抑圧するという結果が得られた。これは、RNG105の顆粒からの解離がTDP-43やFUSによる異常を仲介することを示唆している。従来は、FUSやTDP-43がRNA顆粒に集積・凝集し、RNA顆粒に局在する分子の流動性を低下させることによって様々な異常を引き起こすと考えられていた。しかし、本研究では、FUSやTDP-43がRNA顆粒内の分子を顆粒から解離させることで異常を引き起こすという、新たな疾患の基盤メカニズムを提唱した。

今年，我们分析了 FUS 和 TDP-43 的疾病变异（神经退行性疾病 ALS 和 FTLD 的致病基因产物）对神经元 RNA 颗粒动力学和功能的影响。我们在源自小鼠大脑的原代神经元培养细胞中过表达疾病突变体 FUS 和 TDP-43，并通过在 RNA 颗粒中积累来对它们进行分析。结果表明，RNA颗粒蛋白之一的RNG105选择性地从颗粒中解离，并且mRNA也随之从颗粒中解离。他们还发现这种解离减少了颗粒附近的局部翻译，损害了突触的形成和成熟。为了检验这些效应是由 RNG105 解离介导的可能性，我们通过结构域交换 RNG105 和其他 RNA 颗粒蛋白创建了 RNG105 的非解离形式。当其与FUS和TDP-43一起在神经细胞中表达时，由FUS和TDP-43引起的上述作用被抑制。这表明 RNG105 从颗粒中解离介导了 TDP-43 和 FUS 引起的异常。此前，人们认为FUS和TDP-43在RNA颗粒中积累和聚集，通过降低RNA颗粒中分子的流动性而导致各种异常。然而，在这项研究中，我们提出了该疾病的一种新的潜在机制，其中 FUS 和 TDP-43 通过将 RNA 颗粒内的分子从颗粒中解离而导致异常。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Local translation and long-term memory formation regulated by neuronal RNA granules

神经元RNA颗粒调控的局部翻译和长期记忆形成

DOI：
10.14952/seikagaku.2022.940529
发表时间：
2022
期刊：
生化学
影响因子：
0
作者：
大橋りえ;椎名伸之
通讯作者：
椎名伸之

プリオン様ドメインがストレス下でもマウスの不快記憶形成を可能にすることを発見

发现类似朊病毒的结构域，使小鼠即使在压力下也能形成不愉快的记忆

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Expanding evidence of fundamental regulation for biological processes by liquid–liquid phase separation

液-液相分离对生物过程进行基本调节的越来越多的证据

DOI：
10.14952/seikagaku.2022.940483
发表时间：
2022
期刊：
生化学
影响因子：
0
作者：
椎名伸之;奥野浩行
通讯作者：
奥野浩行

Arf GEF, GAPファミリーmRNAの神経樹状突起局在制御がシナプス形成に与える影響

Arf GEF、GAP 家族 mRNA 定位控制对神经元树突对突触形成的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
大橋りえ;藤井一希;高雄啓三;椎名伸之
通讯作者：
椎名伸之

水晶体分化におけるタンパク質合成制御

晶状体分化中蛋白质合成的控制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
中沢香織;椎名伸之;椎名伸之
通讯作者：
椎名伸之

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椎名伸之其他文献

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通讯作者：
深川暁宏

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作者：
Yamasaki S;Sakata-Sogawa K;Hasegawa A;Suzuki T;Kabu K;Sato E;Kurosaki T;Yamashita S;Tokunaga M;Nishida K;Hirano T.;徳永万喜洋;十川久美子;新倉和美;新倉和美;椎名伸之;深川暁宏;椎名伸之;椎名伸之;徳永万喜洋;Sakata-Sogawa K;Sakata-Sogawa K;Sakata-Sogawa K
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椎名伸之

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2007
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作者：
Yamasaki S;Sakata-Sogawa K;Hasegawa A;Suzuki T;Kabu K;Sato E;Kurosaki T;Yamashita S;Tokunaga M;Nishida K;Hirano T.;徳永万喜洋;十川久美子;新倉和美;新倉和美;椎名伸之;深川暁宏;椎名伸之;椎名伸之
通讯作者：
椎名伸之