Development of evolving therapeutic technologies to address unmet medical needs for intractable diseases in animals

开发不断发展的治疗技术，以满足动物疑难疾病未得到满足的医疗需求

基本信息

批准号：
22H02503
负责人：
今内覚
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02503/
关键词：
免疫チェックポイント PD-1 難治性疾病家畜伴侶動物 PD-L1 慢性感染症がん

项目摘要

アンメット・メディカルニーズとは、未だ有効な治療方法や薬剤がない医療へのニーズを示す。獣医療においてもアンメット・メディカルニーズは難治性疾病を中心に存在する。そこでこれまで開発を進めてきた動物用免疫チェックポイント阻害薬を基盤とした副作用が小さく、より高い奏効率を発揮する発展的な新規治療・予防技術の構築を行い将来的な社会実装・実用化に向けた臨床知見を収集する。今年度は、牛伝染性リンパ腫ならびにイヌの口腔悪性黒色腫における免疫チェックポイントを標的とした病態解析を実施した。その結果、牛伝染性リンパ腫発症牛の腫瘍部に浸潤しているリンパ球では免疫チェックポイント因子PD-1に加えTIM-3も発現し、抗腫瘍免疫が抑制されていることが確認された。そこで牛伝染性リンパ腫ウイルス(BLV)感染牛の疲弊化リンパ球を用いてPD-1及びTIM-3に対する両抗体を用いた経路阻害試験を行った結果、それぞれの単独阻害に比べ、有意に強い抗ウイルス効果を示した。一方、抗PD-L1抗体治療を行ったイヌの口腔悪性黒色腫症例の予後を反映するバイオマーカーを探索した結果、同じ治療を受けた症例でも、血中のプロスタグランジンE2（PGE2）が高い症例では、予後が不良であることが確認された。これまでの解析から牛伝染性リンパ腫、ヨーネ病、マイコプラズマ症でもPGE2が免疫を著しく抑制していることが確認されており、PGE2は病態促進ならびに治療効果の阻害に関与する重要な因子であることが示唆された。

未满足的医疗需求是指尚无有效治疗方法或药物的医疗需求。兽医领域也存在未满足的医疗需求，主要是疑难杂症。因此，我们正在以目前已开发的兽用免疫检查点抑制剂为基础，构建副作用更少、缓解率更高的创新治疗和预防技术，并为未来的社会实施和实际应用积累临床知识。未来。今年，我们针对牛传染性淋巴瘤和犬口腔恶性黑色素瘤的免疫检查点进行了病理分析。结果证实，感染牛传染性淋巴瘤的奶牛肿瘤区域的淋巴细胞除了表达免疫检查点因子PD-1外，还表达TIM-3，抑制抗肿瘤免疫。因此，我们利用感染了牛传染性淋巴瘤病毒（BLV）的奶牛的耗尽淋巴细胞，使用针对PD-1和TIM-3的两种抗体进行了通路抑制测试，发现抑制作用明显强于单独使用每种抗体的抑制作用。它显示出抗病毒作用。另一方面，在寻找反映接受抗PD-L1抗体治疗的犬口腔恶性黑色素瘤病例预后的生物标志物时，发现即使接受相同治疗的病例，血液中前列腺素E2（PGE2）水平也很高。这些病例的预后被证实很差。先前的分析已证实PGE2显着抑制牛传染性淋巴瘤、约尼氏病和支原体病的免疫力，并且PGE2是促进病理状况和抑制治疗效果的重要因素。