Creation of bioactive molecules based on glucosylated glycoconjugates in the ER

基于内质网中的糖基化糖复合物创建生物活性分子

基本信息

批准号：
22H02196
负责人：
伊藤幸成
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

小胞体内糖タンパク質フォールディング機構において重要な役割を担うグルコース転移酵素（UGGT）を阻害する分子の創製を目指して検討を行った。UDP-Glc を供与体基質とするUGGTに対してUDPが生成物阻害を起こすことに着目し、そのアナログを各種合成した。具体的には、UDPのαリン酸部分に対してスクアリル基をサロゲートに用い、βリン酸部分に対応する置換基（R）を種々導入した。その結果Rとして極性置換基を導入することが重要であり、リボースの2’-位水酸基をアミノ基で置換することで阻害活性が著しく向上することが分かった。スクアリル基上の置換基Rとしては、中性のヒドロキシエチル基が最適であり、塩基性や酸性の置換基では阻害活性が減弱した。また、ウリジンの5-位にフッ素を導入することで活性の向上が見られた。これまでの検討で最も優れた活性を示した化合物についてより詳細な検討を行い、UDPより強い阻害活性を示すこと、UDP-GlcNAcを基質とするGlcNAc 転移酵素を阻害しないことが分かった。GPR55を非可逆的に阻害する物質の創製を目指し、その内在性リガンドであるLysoPGのアナログを合成した。以前に見出したGPR55に対するアゴニスト活性を示す分子の構造を修飾し求核性アミノ酸残基と反応するスクアリルチオエステル基を導入した化合物の合成を達成した。この化合物をaxon turning assay に供したところ、LysoPGのアゴニスト活性を非可逆的に阻害することを支持する結果が得られた。それと並行して、LysoPGの前駆体であるPGの新規簡便合成法を検討した。水溶液中、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド（DMC）によりグルコース１位を選択的に活性化させることでPGが一段階の反応で生成することを見出した、反応効率80%以上で高純度のPGを合成できた。

我们研究了结果，目的是创建抑制葡萄糖转移酶（UGGT）的分子，该分子在内质网中糖蛋白折叠机制中起重要作用。我们关注的事实是，UDP会导致产品抑制UGGT，后者使用UDP-GLC作为供体底物，并且合成了各种类似物。具体而言，将一个谱系组用作UDP的α-磷酸部分的替代物，并引入了与β-磷酸部分相对应的各种取代基（R）。结果，发现引入极性取代基很重要，并且用氨基群的2'位置羟基的替代可以显着改善抑制活性。作为谱系基团的取代基r，中性羟基基团是最合适的，并且用碱性或酸性取代基降低了抑制活性。此外，通过在尿苷的5位引入氟通过引入氟通过提高活性。对先前研究中最佳活性的化合物进行了更详细的研究，发现它们表现出比UDP更强的抑制活性，并且没有抑制使用UDP-GLCNAC作为底物的GlcNAC转移酶。我们合成了内源配体Losopg的类似物，旨在创建一种不可逆地抑制GPR55的物质。通过修改表现出对GPR55的激动剂活性的分子结构并引入与亲核氨基酸残基反应的Syleslthioester基团来实现的化合物的合成。该化合物接受了轴突转动测定法，并支持结果，以不可逆地抑制lysopg的激动剂活性。同时，我们研究了一种新颖而简单的合成方法，它是lysopg的前体。发现PG是通过在水溶液中选择性地激活2-氯1,3-二甲基咪唑啉（DMC）来选择性地激活葡萄糖位置1，并用80％或以上的反应效率合成高纯度PG。

项目成果

期刊论文数量（32）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mechanism-based inhibition of GH127/146 cysteine glycosidases by stereospecifically functionalized L-arabinofuranosides

DOI：
10.1016/j.bmc.2022.117054
发表时间：
2022-11-02
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子：
3.5
作者：
Ishiwata，Akihiro;Narita，Satoru;Ito，Yukishige
通讯作者：
Ito，Yukishige

Springer Protocols, Chemical Synthesis of Phosphatidylglucoside

Springer 方案，磷脂酰葡萄糖苷的化学合成

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
K. Kano;N. Ishii;P. Greimel;I. Matsuo
通讯作者：
I. Matsuo

DMCを用いたホスファチジルグルコシドの一段階合成

使用DMC一步合成磷脂酰葡萄糖苷

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
笹江優作;阿部純平;梶原康宏;伊藤幸成;Tetsunari KIMURA;狩野航輝，石井希実，グレイメル　ピーター，平林義雄，松尾一郎
通讯作者：
狩野航輝，石井希実，グレイメル　ピーター，平林義雄，松尾一郎

A fluorogenic probe for core-fucosylated glycan-preferred ENGase

核心岩藻糖基化聚糖首选 ENGase 的荧光探针

DOI：
10.1016/j.carres.2022.108724
发表时间：
2023
期刊：
Carbohydr. Res.
影响因子：
0
作者：
5.N. Ishii;H. Muto;M. Nagata;K. Sano;I. Sato;K. Iino;Y. Matsuzaki;T. Katoh;K. Yamamoto;I. Matsuo
通讯作者：
I. Matsuo

UDP-Glc: glycoprotein glucosyltransferase (UGGT)阻害剤創出のためのウラシル骨格修飾されたUDP類縁体の合成研究

UDP-Glc：用尿嘧啶主链修饰的 UDP 类似物用于创建糖蛋白葡萄糖基转移酶 (UGGT) 抑制剂的合成研究