Establishment of nanoparticle design guidelines for brain delivery

建立脑输送纳米颗粒设计指南

基本信息

批准号：
22H01913
负责人：
藤井翔太
金额：
$ 11.4万
依托单位：
The University of Kitakyushu
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、様々な構造（サイズ・形状・高分子鎖形態）からなる高分子ナノ粒子を用いて、血液脳関門の透過性及び脳内移行性において重要な粒子構造因子を明らかにし、高い脳内移行性をもつ高分子ナノ粒子を開発することを目指す。これまでに、粒子構造が自在に制御可能な粒子としてボトルブラシポリマーを基盤とした粒子の合成法とその構造解析手法を確立することに成功している。この成果から、本研究ではボトルブラシポリマーから成るナノ粒子をモデル粒子として利用した。本年度では、このナノ粒子を構成する生体適合性高分子の種類を変えるだけで、組織透過性やその透過メカニズムが大きく異なることを見出した。より具体的には、非イオン性の生体適合性高分子であるポリエチレングリコール（PEG）を表面に有するナノ粒子は組織内部へ全く浸透しないのに対して、同様に高い生体適合性を示すことで知られる両性イオン性高分子から成るナノ粒子は非常に高い組織浸透性を示した（Fujii et al., Biomacromolecules, 2022）。この結果から、両性イオン性高分子からなるナノ粒子は高い脳内移行性を発現する可能性が示唆された。一方で、PEGから成るナノ粒子において、ある一定の投与量以上の条件では、その体内動態がナノ粒子表面のPEG鎖形態に全く依存しないことを見出した（Kanamaru and Fujii et al., Biomacromolecules, in press）。このことから、高い脳内移行性を発現する上で必要な高い血中滞留性は、ナノ粒子が生体適合性高分子である程度被覆されてさえいれば達成できることが示唆された。さらに、高い脳内移行性が期待できるアミノ酸高分子からなるナノ粒子においても、高い血中滞留性と組織への高い浸透性を示すことを見出した（Fujii et al, Biomacromolecules, in press）。今後は、これら研究成果を組み合わせて高い脳内移行性を示すナノ粒子を設計し、その機能を評価する予定である。

在这项研究中，我们旨在通过使用由各种结构（大小，形状和聚合物链形态）组成的聚合物纳米颗粒来开发具有较高脑易位的聚合物纳米颗粒，以澄清粒子结构因子，这些因素对于血脑屏障的渗透性至关重要，对大脑的脑内和脑内的脑内复发，以及与大脑内部的脑内形成较高的粒子。到目前为止，我们已经成功地建立了一种基于瓶刷聚合物的颗粒合成的方法，并将其结构方法作为可以自由控制粒子结构的粒子的结构分析方法。基于此结果，在这项研究中，由瓶刷聚合物组成的纳米颗粒用作模型颗粒。在今年，我们发现组织渗透性及其机制通过简单地改变构成这些纳米颗粒的生物相容性聚合物的类型而有很大差异。 More specifically, nanoparticles containing polyethylene glycol (PEG), a nonionic biocompatible polymer, do not penetrate into the tissue at all, whereas nanoparticles made up of zwitterionic polymers, which are similarly known to exhibit high biocompatibility, exhibited very high tissue permeability (Fujii et al., Biomacromolecules, 2022).这些结果表明，由Zwitterionic聚合物组成的纳米颗粒可能表现出较高的脑易位。另一方面，我们发现在一定剂量以上的条件下由PEG制成的纳米颗粒中，它们的体内动力学不依赖于纳米颗粒表面上的PEG链形态（Kanamaru和Fujii等人，生物分子，在印刷中）。这表明，只要纳米颗粒在某种程度上用生物相容性聚合物覆盖，就可以实现发展高脑易位所需的高血液。此外，我们发现由氨基酸聚合物制成的纳米颗粒可以预期高脑转移，表现出高血液保留率和高渗透到组织中（Fujii等人，生物大分子，印刷中）。将来，我们计划将这些研究结果结合起来，以设计表现出较高脑迁移并评估其功能的纳米颗粒。