Establishment of nanoparticle design guidelines for brain delivery

建立脑输送纳米颗粒设计指南

基本信息

批准号：
22H01913
负责人：
藤井翔太
金额：
$ 11.4万
依托单位：
The University of Kitakyushu
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、様々な構造（サイズ・形状・高分子鎖形態）からなる高分子ナノ粒子を用いて、血液脳関門の透過性及び脳内移行性において重要な粒子構造因子を明らかにし、高い脳内移行性をもつ高分子ナノ粒子を開発することを目指す。これまでに、粒子構造が自在に制御可能な粒子としてボトルブラシポリマーを基盤とした粒子の合成法とその構造解析手法を確立することに成功している。この成果から、本研究ではボトルブラシポリマーから成るナノ粒子をモデル粒子として利用した。本年度では、このナノ粒子を構成する生体適合性高分子の種類を変えるだけで、組織透過性やその透過メカニズムが大きく異なることを見出した。より具体的には、非イオン性の生体適合性高分子であるポリエチレングリコール（PEG）を表面に有するナノ粒子は組織内部へ全く浸透しないのに対して、同様に高い生体適合性を示すことで知られる両性イオン性高分子から成るナノ粒子は非常に高い組織浸透性を示した（Fujii et al., Biomacromolecules, 2022）。この結果から、両性イオン性高分子からなるナノ粒子は高い脳内移行性を発現する可能性が示唆された。一方で、PEGから成るナノ粒子において、ある一定の投与量以上の条件では、その体内動態がナノ粒子表面のPEG鎖形態に全く依存しないことを見出した（Kanamaru and Fujii et al., Biomacromolecules, in press）。このことから、高い脳内移行性を発現する上で必要な高い血中滞留性は、ナノ粒子が生体適合性高分子である程度被覆されてさえいれば達成できることが示唆された。さらに、高い脳内移行性が期待できるアミノ酸高分子からなるナノ粒子においても、高い血中滞留性と組織への高い浸透性を示すことを見出した（Fujii et al, Biomacromolecules, in press）。今後は、これら研究成果を組み合わせて高い脳内移行性を示すナノ粒子を設計し、その機能を評価する予定である。

在这项研究中，我们使用具有不同结构（尺寸、形状和聚合物链形态）的聚合物纳米颗粒来阐明对血脑屏障渗透性和脑渗透性重要的颗粒结构因素，目的是开发具有内化特性的聚合物纳米颗粒。到目前为止，我们已经成功建立了基于瓶刷聚合物的颗粒合成方法及其结构分析方法，使得颗粒的结构可以自由控制。基于这一结果，本研究使用由瓶刷聚合物制成的纳米颗粒作为模型颗粒。今年，我们发现，简单地改变构成这些纳米颗粒的生物相容性聚合物的类型就可以显着改变组织的渗透性及其渗透机制。更具体地说，表面带有聚乙二醇（PEG）（一种非离子生物相容性聚合物）的纳米颗粒根本不会渗透到组织中，而由已知的两性离子聚合物制成的纳米颗粒则表现出类似的高生物相容性（Fujii）。等人，生物大分子，2022）。这些结果表明，由两性离子聚合物制成的纳米颗粒可能表现出高脑渗透性。另一方面，我们发现，在剂量高于一定水平时，由 PEG 制成的纳米颗粒的药代动力学并不依赖于纳米颗粒表面的 PEG 链形式（Kanamaru 和 Fujii 等人，Biomacromolecules，出版中）。这表明，只要纳米颗粒被一定程度的生物相容性聚合物包覆，就可以实现高脑渗透所需的高血液保留。此外，我们发现，即使是由氨基酸聚合物制成的纳米颗粒，预计对大脑具有高渗透性，也表现出在血液中的高保留性和对组织的高渗透性（Fujii 等人，Biomacromolecules，出版中）。未来，我们计划结合这些研究成果来设计对大脑具有高渗透性的纳米颗粒并评估其功能。