気道炎症における粘液線毛輸送障害の標的分子とその制御に関する研究

气道炎症粘液纤毛转运障碍的靶分子及其调控研究

基本信息

批准号：
17590787
负责人：
伊藤康
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17590787/
关键词：
粘液線毛輸送気道炎症気道分泌腺細胞気道上皮細胞

项目摘要

粘液繊毛輸送能は、(1)イオントランスポート、(2)ムチン分泌、(3)線毛輸送能、により維持されている。これらの障害は、慢性気道炎症性疾患(COPD、気管支喘息)の病態の進展に深く関与する。本研究は、粘液繊毛輸送障害を起こす内因性・外因性炎症誘導物質とその標的分子について検討し、以下の結果を得た。1)プロテアーゼ受容体炎症細胞や気道上皮細胞由来のトリプターゼ・トリプシンの受容体(プロテアーゼ受容体、PAR)のうち、PAR-2が、ヒト気道上皮細胞および気管支腺の基底膜則に局在して分布した。PAR-2の刺激は、PKCを活性化し、PAR2に共役したphosphatidylcholine phospholipase C (PC-PLC)に負のフィードバックを起こし、自らの再刺激を抑制する。また、同時に粘液繊毛輸送に重要なATP受容体(PC-PLC共役受容体)も抑制した。またはPAR-2の刺激は、気道分泌腺のムチン蛋白(MUC5AC)を誘導した。すなわち、PAR-2刺激は、粘液繊毛輸送障害を促進させるが、それを抑制する負のフィードバック機構が存在することも明らかにされた。2)オキシダントストレスOxidative stress(H_2O_2)を気道上皮に与えた場合、その投与される細胞の局面により異なる反応を示した。すなわち、気腔膜則からのOxidative stressは、気道分泌腺のムチン蛋白(MUC5AC)分泌を誘導したが、基底膜則からの刺激は、逆にムチン分泌を抑制した。この機序には、基底膜側細胞膜に多く局在するスフィンゴ脂質からのセラミドが関与する可能性が示唆された。一方、Oxidative stressは、cystic fibrosistransmembrane conductance regulator(CFTR) Cl^- channelのkineticsを抑制し、重炭酸分泌を減少させ、気腔表面を酸性化した。

粘液纤毛运输能力通过（1）离子转运，（2）粘蛋白分泌和（3）纤毛运输能力维持。这些疾病与慢性气道炎症性疾病（COPD，支气管哮喘）的病理发展深远有关。这项研究检查了引起粘液纤毛转运障碍及其靶分子的内源性和外源性炎症诱导剂，并获得了以下结果。 1）在源自蛋白酶受体（蛋白酶受体，PAR）的胰酶胰蛋白酶受体（蛋白酶受体，PAR）的受体中，PAR-2在人类气道上皮细胞和支气管腺的基底膜规则中局部分布。 PAR-2的刺激激活PKC，并引起对磷脂酰胆碱磷脂酶C（PC-PLC）的负反馈，与PAR2结合，抑制了其自身的重新刺激。同时，也抑制了对粘液转运粘液的重要的ATP受体（PC-PLC偶联受体）。或者，在气道分泌腺体中刺激PAR-2诱导的粘蛋白蛋白（MUC5AC）。也就是说，也已经揭示了par-2刺激会促进，但是有一种负面反馈机制抑制但抑制了粘液纤毛的转运。 2）当给出气道上皮的氧化应激（H_2O_2）时，根据要施用的细胞的各个方面显示了不同的反应。换句话说，气道膜法的氧化应激诱导气道腺中的粘蛋白蛋白（MUC5AC）分泌，但是地下膜法的刺激抑制了粘蛋白的分泌。该机制表明，可能涉及细胞膜基底膜侧的鞘脂的神经酰胺。另一方面，氧化应激抑制了囊性纤维纤维固定电导调节剂（CFTR）CL^ - 通道的动力学，减少了碳酸氢盐分泌，并酸化了空域表面。