免疫抑制剤 MTX(メトトレキセート)関連リンパ増殖性疾患発生の病理疫学的解析

与免疫抑制剂 MTX（甲氨蝶呤）相关的淋巴组织增生性疾病的病理流行病学分析

基本信息

批准号：
15639004
负责人：
星田義彦
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、免疫抑制剤MTX(メトトレキセート)投与中の自己免疫疾患患者に発生するリンパ増殖性疾患(MTX-related lymphoproliferative disorders (LPD))の本邦における発症状況を全国規模で調査し、統計学的、臨床病理学的に解析し、MTXがLPDの発症要因であるかどうか解明することである。1)MTX(メトトレキセート)関連リンパ球増殖性疾患(LPD)の本邦における臨床病理学的な特徴を明らかにした。MTXの投与を受けたリウマチ患者に発生したリンパ球増殖性疾患(LPD)を臨床病理学的に検討した。その結果、MTX-LPDの発生要因は大部分原疾患の免疫学的機序の異常により、残りの約1割がMTXの投与が要因であると考えられた(投稿準備中)。2)自己免疫疾患に罹患している患者に発生したリンパ増殖性疾患53例について、臨床病理学的に解析した結果、リウマチ患者は他の自己免疫疾患患者に比べ、発生したLPDが若干異なる特徴を持つことが判明した。また、polymorphousな形態を示すB細胞性LPDやホジキン病、T細胞性LPDは高率にEBV陽性で、これらLPDでは腫瘍発生にEBVが関与することが示唆される(Int J Cancer,103;443-449,2004)。3)各種自己免疫疾患患者(RA,SLE,DM,PSS,AIHA)(大部分MTX非投与)に発生したリンパ球増殖性疾患(LPD)41例についてPCR-SSCP法とダイレクトシークエンス法を行いp53,c-kit遺伝子等の変異の分子生物学的解析を加えた。自己免疫性疾患患者に発生したT細胞性LPDでは従来報告されてきた臓器移植後に発生するLPD同様、p53 geneの点突然変異が高頻度に見られた。自己免疫性疾患患者に発生したLPDではp53 geneの点突然変異がある症例はない症例に比べ予後が不良であり、p53 geneの点突然変異と予後と相関することを明らかにした(投稿準備中)。4)RA患者に発生したリンパ球増殖性疾患(LPD)40例についてCD40発現の臨床的意義について検討した。RA患者に発生したLPDではCD40の発現を認める症例は認めない症例に比べ予後がよく、CD40発現と予後が相関することを分かった(投稿準備中)。その機序については今後の検討課題である。

本研究的目的是在日本全国范围内对接受免疫抑制药物 MTX（甲氨蝶呤）的自身免疫性疾病患者发生淋巴增殖性疾病 (LPD) 的发生率进行调查，目的是通过科学和临床病理学分析来阐明 MTX 是否是一种免疫抑制剂。 LPD 发生的一个因素。 1）我们阐明了日本MTX（甲氨蝶呤）相关淋巴组织增生性疾病（LPD）的临床病理特征。我们对接受 MTX 治疗的类风湿性关节炎患者发生的淋巴增殖性疾病 (LPD) 进行了临床病理学研究。因此，MTX-LPD的病因被认为大部分是原发病免疫机制异常引起的，其余10%被认为是MTX给药引起的（准备投稿中）。 2) 对 53 例自身免疫性疾病患者发生的淋巴增殖性疾病的临床病理学分析表明，与其他自身免疫性疾病患者相比，类风湿性关节炎患者发生的 LPD 具有稍微不同的特征。此外，B细胞LPD、霍奇金病和T细胞LPD表现出多态性形态，EBV高度阳性，表明EBV参与这些LPD的肿瘤发展(Int J Cancer, 103;443 -449,2004 ）。 3) 对41例各种自身免疫性疾病（RA、SLE、DM、PSS、AIHA）患者发生的淋巴组织增生性疾病（LPD）（其中大部分未给予MTX）进行PCR-SSCP和直接测序，测定p53 ,增加了c-kit基因突变的分子生物学分析等。在自身免疫性疾病患者发生的T细胞LPD中，经常观察到p53基因的点突变，类似于之前报道的器官移植后发生的LPD。在自身免疫性疾病患者发生的LPD中，p53基因点突变的病例比没有p53基因点突变的病例预后更差，并且已经揭示p53基因点突变与预后相关（准备投稿）。 4）我们研究了40例RA患者发生的淋巴组织增生性疾病（LPD）中CD40表达的临床意义。在RA患者发生的LPD中，有CD40表达的病例比无CD40表达的病例预后更好，并且发现CD40表达与预后相关（准备投稿）。该机制是未来研究的课题。