体脂肪量を制御する褐色脂肪の退縮・活性低下機構の解明と応用基盤研究

控制体脂肪量的棕色脂肪的消退和活性降低机制的阐明及应用基础研究

基本信息

批准号：
16H02551
负责人：
河田照雄
金额：
$ 25.88万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

褐色脂肪細胞（褐色脂肪）は、熱産生を専門に営む唯一の細胞であり、活発に脂肪を消費し熱に変換する。その「退縮」と「活性低下」は、いわゆる「中年太り」の主要因となる。また、肥満や高脂肪食によりエピゲノム調節を介した遺伝子発現調節機構が変化し、肥満や肥満に伴う生活習慣病のの発症要因となることが示唆されている。本研究では、褐色脂肪の退縮と活性低下に関して、エピゲノム調節の関連性など諸々新規分子機構について検討、解明することを目的とした。本年度の主要な実績としては、脂肪組織の褐色化あるいは褐色脂肪組織の恒常性維持に関わる重要なメカニズムを解明した点が挙げられる。まず、脂肪組織の褐色化については、過去の多くの先行研究において、βアドレナリン刺激によって、Uncoupling Protein 1 (UCP-1) 発現量が上昇することが重要であることが示されてきているが、その作用メカニズムについては不明確な点が多く残されていた。今回、我々の研究グループでは、この作用にhistone deacetylase (HDAC) の発現低下に伴うUCP-1プロモーター上のヒストン修飾の変化が重要な役割を果たすことを明らかにした。加えて、肥満状態の脂肪組織において惹起される小胞体ストレスが脂肪組織の褐色化に対して抑制的に機能することを見出し、本機構には核内受容体型転写因子、PPARgammaの活性低下が寄与することを明らかにした。また、褐色脂肪組織の恒常性維持に関する研究では、3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) が、褐色脂肪組織の恒常性維持において重要な役割を示すことを見出した。

棕色脂肪细胞（棕色脂肪）是唯一专门从事热生成的细胞，积极消耗脂肪并将其转化为热量。这种“衰退”和“减少活动”是所谓的“中年增长体重”背后的主要因素。还有人提出，肥胖和高脂饮食通过表观遗传组调节改变了基因表达调节的机制，从而导致肥胖和与肥胖相关的生活方式相关疾病。这项研究旨在调查和阐明各种新型分子机制，包括表观基因组调节的关联，内容涉及棕色脂肪活性的减少。今年的主要成就包括阐明与褐变脂肪组织有关的重要机制或在褐变脂肪组织中维持稳态。首先，关于脂肪组织的褐变，许多先前的研究表明，通过β-肾上腺素能刺激提高解偶偶联蛋白1（UCP-1）的表达水平很重要，但是关于作用机理的观点尚不清楚。在这项研究中，我们的研究小组表明，由于组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的表达降低，UCP-1启动子上组蛋白修饰的变化在这种作用中起着重要作用。此外，我们发现，肥胖状态中脂肪组织中诱导的内质网应激反对脂肪组织的褐变，并揭示了核受体转录因子Ppargamma活性的减少，这有助于这种机制。此外，对棕色脂肪组织稳态维持的研究发现，3-羟基-3-甲基戊二核-COA降低（HMGCR）在维持棕色脂肪组织的体内稳态方面起着重要作用。