プリオン様ドメインとRNAを介した核内構造体構築機構の解明

阐明朊病毒样结构域和RNA介导的核结构构建机制

• 批准号: 26891001
• 负责人: 山崎 智弘
• 金额: $ 0.92万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-08-29 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26891001/
• 关键词: 核内構造体; プリオン様ドメイン; RNA結合タンパク質; 神経変性疾患; パラスペックル; Gem; NEAT1

本研究は、核内構造体Gemとパラスペックルをモデルとして、これらの構造体形成に必須であるFUSやTDP-43といったプリオン様ドメインを持つRNA結合タンパク質がRNA よってどのように制御され、構造体を形成されるかに焦点を当て解析する。FUSとTDP-43は、運動神経の脱落より麻痺を引き起こす致死的な難病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子として同定されている。私たちは、これら2つの核内構造体がALS患者で実際に異常をきたしていることを明らかにし、有効な治療法の存在しないこの難病における核内構造体の重要性を提唱してきた。このことから、これらの核内構造体形成機構の解明は基礎研究として重要なだけではなく、ALSの分子的な理解ならびに治療法の確立に寄与するものと考えられる。今年度は、パラスペックルの形成メカニズムを明らかにするため、計画通りパラスペックルのコアとなるNEAT1 long noncoding RNAに存在する構造体形成に必要な領域の探索を行った。まずインフォマティックスによりNEAT1上に存在する特徴的な配列、さらにNEAT1に結合するプリオン様ドメインを持つパラスペックル構成タンパク質の結合部位について精査した。そして実際にNEAT1の配列からパラスペックルの形成に重要な領域の同定が進みつつある。

这项研究使用核结构 Gem 和 paraspeckle 作为模型，研究具有朊病毒样结构域（例如 FUS 和 TDP-43）的 RNA 结合蛋白（这些结构对于这些结构的形成至关重要）如何受到 RNA 及其结构的调节。分析的重点是身体是如何形成的。 FUS 和 TDP-43 已被确定为肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的致病基因，ALS 是一种致命的无法治愈的疾病，由于运动神经丧失而导致瘫痪。我们发现，这两种核结构在 ALS 患者中实际上是异常的，并提出了这两种核结构在这种尚无有效治疗方法的顽固性疾病中的重要性。因此，阐明这些核结构的形成机制不仅对基础研究具有重要意义，而且被认为有助于ALS的分子理解和治疗方法的建立。今年，为了阐明副斑点的形成机制，我们按计划寻找了副斑点的核心NEAT1长链非编码RNA中存在的结构形成所必需的区域。首先，我们使用信息学来检查 NEAT1 上存在的特征序列以及副斑点成分蛋白的结合位点，该蛋白具有与 NEAT1 结合的朊病毒样结构域。事实上，在从 NEAT1 序列中识别对副散斑形成重要的区域方面正在取得进展。

项目成果

A molecular link between motor neuron diseases ALS and SMA

运动神经元疾病 ALS 和 SMA 之间的分子联系

• 发表时间: 2014
• 作者: 山崎 智弘;Yong Yu;Shi Chen;Bo Zhai;Rita Das;Christopher E. Shaw;Steve P. Gygi;Neil A. Shneider;Tom Maniatis;Robin Reed
• 通讯作者: Robin Reed

核内構造体Gemが繋ぐ運動ニューロン病ALSとSMA

运动神经元疾病 ALS 和 SMA 通过核内结构 Gem 联系起来

• 发表时间: 2014
• 作者: 山崎 智弘;Yong Yu;Shi Chen;Bo Zhai;Rita Das;Christopher E. Shaw;Steve P. Gygi;Neil A. Shneider;Tom Maniatis;Robin Reed
• 通讯作者: Robin Reed