CREBHによる小胞体恒常性維持機能を介した肝がん発症抑制機構の解明

阐明CREBH通过内质网稳态维持功能抑制肝癌发展的机制

基本信息

批准号：
22K21200
负责人：
齋藤穂高
金额：
$ 1.83万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21200/
关键词：
CREBH ER phagy ER stress 生活習慣病非アルコール性脂肪肝肝臓がん脂質代謝

项目摘要

肝臓では、過度なアルコール摂取や過食による栄養代謝異常が、アルコール脂肪肝や非アルコール脂肪肝を誘発する。慢性的な脂肪肝はさらに悪性化し、肝硬変を経て肝がんを発症する。栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規肝がん抑制因子として、栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHが見出されてきている。しかし、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHによる小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明することを目的としている。本年度は、CREBH KOマウスの肝臓を用いた網羅的解析により、小胞体の一部をオートファジーによって分解するERファジーのレセプター遺伝子発現が、CREBHノックアウトマウスの肝臓で減少することを見出した。続いて、ヒト肝培養細胞レベルで、CREBHによるERファジーレセプターの発現制御メカニズムの解明を試みた。その結果、栄養枯渇条件下で、CREBHの遺伝子発現を誘導するとERファジーレセプターの遺伝子発現が亢進すること、さらにCREBH遺伝子をsiRNAを用いてノックダウンするとERファジーレセプターの遺伝子発現が減弱することが確認できた。続いて、ERファジーレセプターの遺伝子発現をCREBHが直接制御しているかを解析するため、プロモータ解析の準備を行った。現時点では、ERファジーレセプターのプロモーターを挿入したレポータープラスミドの作製中である。

在肝脏中，过量饮酒或暴饮暴食引起的营养代谢异常，诱发酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。慢性脂肪肝变得更加恶性，进展为肝硬化并发展为肝癌。控制营养代谢的内质网跨膜转录因子 CREBH 被发现是一种新型肝癌抑制剂，可抑制因营养代谢异常而导致的肝癌的发展。然而，人们对 CREBH 如何在高营养条件下抑制肝癌发展的详细机制知之甚少。本研究重点关注CREBH维持内质网稳态的功能，旨在阐明高营养条件下肝癌发生的机制。今年，我们通过对CREBH KO小鼠的肝脏进行综合分析，发现CREBH基因敲除小鼠肝脏中通过自噬降解部分内质网的ER-自噬受体基因的表达量降低。接下来，我们试图阐明 CREBH 在培养的人肝细胞水平上调节 ER 吞噬受体表达的机制。结果证实，在营养耗尽的条件下，诱导CREBH基因表达可以增强ER自噬受体基因的表达，并且使用siRNA敲低CREBH基因可以减弱ER自噬受体基因的表达。接下来，我们准备启动子分析，以分析CREBH是否直接控制ER吞噬受体的基因表达。目前，我们正在构建插入ER吞噬受体启动子的报告质粒。