JAK2/STAT経路を介した新規口蓋裂発症メカニズムの解明と治療薬の探索

通过JAK2/STAT通路阐明腭裂发生的新机制并寻找治疗药物

• 批准号: 22K21036
• 负责人: 吉田 尚起
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21036/
• 关键词: 口蓋裂; JAK2/STAT経路; MEE細胞; AG490

口唇口蓋裂は多くの機能不全や審美障害を伴い患者のQOLを著しく低下させる。口蓋裂は二次口蓋の癒合不全により生じ、二次口蓋の癒合には口蓋突起の先端に存在するMEE細胞が消失することが必要である。口蓋裂は多因子性の疾患であり、その原因となる因子は一部報告されているが、まだ不明なものも多く存在すると考えられており、当教室では以前から口蓋裂発症のメカニズムの解明に取り組んできた。炎症で代表的なJAK2/STAT経路は自己免疫疾患をはじめ様々な疾患の原因となっており、STAT3の機能欠失が原因で起こる原発性免疫不全症候群の高IgE症候群では随伴症状として口蓋裂が報告されている。当教室ではJAK2/STAT経路に着目し、既にJAK2/STAT経路特異的阻害剤 (AG490) を用いて、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞の消失を阻害することで口蓋裂を発症することを明らかにした。しかし、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞にどのようなメカニズムで影響を及ぼしているのかは明らかにできていない。そこで本研究では、JAK2/STAT経路の異常によるMEE細胞の遺伝子発現の変化を網羅的に解析することでMEE細胞の消失に及ぼす影響を解析し、MEE細胞の消失を正常化できる分子標的薬を探索することによって、JAK2/STAT経路の異常により生じる口蓋裂を予防する方法を解明する。本研究を遂行する事により、MEE細胞におけるJAK2/STAT経路の役割を解明することが可能であり、JAK2/STAT経路の異常による口蓋裂に対する新規治療法の開発に挑戦できる。本年度はJAK2/STAT経路阻害を行った口蓋組織のMEE細胞からRNA採取し、RNA-seqを用いて網羅的に解析することでJAK2/STAT経路阻害によりMEE細胞において変動する分子を明らかにした。

唇腭裂会导致许多功能障碍和美观缺陷，并显着降低患者的生活质量。腭裂是由次级腭畸形愈合引起的，而次级腭的融合需要存在于腭突尖端的 MEE 细胞消失。腭裂是一种多因素疾病，虽然已经报道了一些致病因素，但仍有许多未知因素，我们科室长期以来一直致力于阐明腭裂发生的机制。 JAK2/STAT通路是炎症的典型通路，是包括自身免疫性疾病在内的多种疾病的病因，据报道，腭裂是高IgE综合征的伴随症状，高IgE综合征是由STAT3功能障碍引起的原发性免疫缺陷综合征。在我们科室，我们重点研究JAK2/STAT通路，并已经使用JAK2/STAT通路特异性抑制剂（AG490）来证明JAK2/STAT通路的异常会抑制MEE细胞的消失，从而导致MEE细胞的发展。腭裂显露。然而，JAK2/STAT 通路异常影响 MEE 细胞的机制仍不清楚。因此，在本研究中，我们将全面分析由于JAK2/STAT通路异常导致的MEE细胞基因表达的变化，分析对MEE细胞消失的影响，并通过探索开发能够使MEE细胞消失正常化的分子靶向药物。 ，我们将阐明预防由 JAK2/STAT 通路异常引起的腭裂的方法。通过开展这项研究，将有可能阐明JAK2/STAT通路在MEE细胞中的作用，并且我们将能够迎接开发针对JAK2/STAT通路异常引起的腭裂的新疗法的挑战。今年，我们从经历了 JAK2/STAT 通路抑制的上颚组织中的 MEE 细胞中收集了 RNA，并使用 RNA-seq 对其进行了全面分析，以揭示由于 JAK2/STAT 通路抑制而在 MEE 细胞中发生变化的分子。

项目成果

口蓋突起上皮の癒合におけるJAK2/STAT経路の役割について

JAK2/STAT通路在腭突上皮融合中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahashi Ryosuke;Atsuta Ikiru;Narimatsu Ikue;Yamaza Takayoshi;Zhang Xiaoxu;Egashira Yuki;Koyano Kiyoshi;Ayukawa Yasunori;吉田尚起
• 通讯作者: 吉田尚起