大動物を用いた移植肺内免疫制御機構の解析に基づく拒絶抑制標的の同定

基于大型动物移植肺内免疫调节机制的分析识别排斥抑制靶点

• 批准号: 22K20946
• 负责人: 市成 ゆりか
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20946/
• 关键词: 移植・再生医療; 3次リンパ組織; 損傷関連分子パターン; 肺移植; ミニブタ

移植医療における臓器不足は深刻であり、脳死下だけでなく心停止ドナーからの提供へと拡大が検討されるが、虚血再灌流障害IRIによる急性臓器不全に加え、免疫学的因子の活性化による急性・慢性拒絶の増加が懸念される。臓器固有と周囲の環境因子が複雑に絡み合う移植医療において、臓器由来の免疫調整因子といえる損傷関連分子パターンDAMPや3次リンパ組織TLSに着目し、臓器内での免疫調整と、障害/拒絶もしくは修復/制御の関連性を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる大動物を用いた研究を計画した。令和4年度は、強い血管内皮活性化・障害、炎症/凝固反応を生じ、自然免疫系が主に関与するIRIモデルを用い、DAMPの経時的解析およびTLS誘導との関連性、抗DAMP治療がIRI進展やTLS誘導に及ぼす影響の評価に着手した（目的1）。所属機関の動物実験施設移転作業の期間と重なったことから、令和4年度は動物を用いた実験は行わず、これまでに所属機関で実施した肺IRI実験のサンプルを用いて、再灌流直後の障害進展炎症性DAMPの経時評価、また炎症性DAMP阻害による治療効果を評価する検討を行った。特に障害進展性のDAMPとして、HMGB1によるIRI進展作用と抗HMGB1抗体の静脈投与による肺IRI治療効果を実例として、障害が進展する過程や抑制される際に、肺内のTLS形成がどのように変化するかを評価した。この結果、今回の肺IRIモデル（肺動静脈・気管支遮断）では肺内でのTLS形成は明確ではなく、障害進展DAMPがTLS形成に及ぼす影響、あるいはDAMP阻害がTLS形成を阻害するかという点は評価しえなかった。この結果は、肺内のTLS形成には更なる自然免疫系の活性化が必要である可能性、あるいはTLS形成には獲得免疫系の活性が必要であることを示唆するものであると判断した。

移植医学器官短缺严重，正在考虑扩大脑死亡供体以外的心脏骤停供体的捐献，但除了缺血再灌注损伤引起的急性器官衰竭IRI、免疫因子的激活之外，还有对急性和慢性排斥反应增加的担忧。在移植医学中，器官特异性因素与周围环境因素错综复杂地交织在一起，我们重点关注损伤相关分子模式DAMP和三级淋巴组织TLS（可以说是器官源性免疫调节因子），以改善器官内的免疫调节。我们计划进行一项使用大型动物的研究，以阐明修复/调节之间的关系，并开发基于器官内免疫调节的新治疗方法。在2020财年，我们将使用IRI模型来分析DAMP随时间的变化、其与TLS诱导的关系以及抗DAMP治疗，该模型会引起强烈的血管内皮激活/损伤、炎症/凝血反应，并且主要涉及先天免疫系统。我们开始评估 3D 对 IRI 进展和 TLS 诱导的影响（目标 1）。因为这恰逢我附属机构的动物试验设施搬迁，所以我们在2020财年没有进行任何使用动物的实验，而是使用我们附属机构之前进行的肺部IRI实验的样本，在再灌注后立即进行了调查。评估炎症性DAMP随时间的进展以及抑制炎症性DAMP的治疗效果。特别是，我们将利用HMGB1作为疾病进展的DAMP的IRI促进作用，以及静脉内施用抗HMGB1抗体的肺部IRI治疗作用来解释在疾病进展过程中肺部中TLS的形成是如何发生的当它被抑制时，我们评估它是否会改变。因此，在目前的肺 IRI 模型（肺动静脉和支气管阻断）中，肺内 TLS 的形成尚不清楚，也不清楚损伤进展的 DAMP 是否对 TLS 形成有影响，或者 DAMP 抑制是否会抑制 TLS 形成。无法评价。我们得出的结论是，这一结果表明，肺部 TLS 的形成可能需要先天免疫系统的进一步激活，或者 TLS 的形成需要获得性免疫系统的激活。