大動物を用いた移植肺内免疫制御機構の解析に基づく拒絶抑制標的の同定

基于大型动物移植肺内免疫调节机制的分析识别排斥抑制靶点

• 批准号: 22K20946
• 负责人: 市成 ゆりか
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20946/
• 关键词: 移植・再生医療; 3次リンパ組織; 損傷関連分子パターン; 肺移植; ミニブタ

移植医療における臓器不足は深刻であり、脳死下だけでなく心停止ドナーからの提供へと拡大が検討されるが、虚血再灌流障害IRIによる急性臓器不全に加え、免疫学的因子の活性化による急性・慢性拒絶の増加が懸念される。臓器固有と周囲の環境因子が複雑に絡み合う移植医療において、臓器由来の免疫調整因子といえる損傷関連分子パターンDAMPや3次リンパ組織TLSに着目し、臓器内での免疫調整と、障害/拒絶もしくは修復/制御の関連性を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる大動物を用いた研究を計画した。令和4年度は、強い血管内皮活性化・障害、炎症/凝固反応を生じ、自然免疫系が主に関与するIRIモデルを用い、DAMPの経時的解析およびTLS誘導との関連性、抗DAMP治療がIRI進展やTLS誘導に及ぼす影響の評価に着手した（目的1）。所属機関の動物実験施設移転作業の期間と重なったことから、令和4年度は動物を用いた実験は行わず、これまでに所属機関で実施した肺IRI実験のサンプルを用いて、再灌流直後の障害進展炎症性DAMPの経時評価、また炎症性DAMP阻害による治療効果を評価する検討を行った。特に障害進展性のDAMPとして、HMGB1によるIRI進展作用と抗HMGB1抗体の静脈投与による肺IRI治療効果を実例として、障害が進展する過程や抑制される際に、肺内のTLS形成がどのように変化するかを評価した。この結果、今回の肺IRIモデル（肺動静脈・気管支遮断）では肺内でのTLS形成は明確ではなく、障害進展DAMPがTLS形成に及ぼす影響、あるいはDAMP阻害がTLS形成を阻害するかという点は評価しえなかった。この結果は、肺内のTLS形成には更なる自然免疫系の活性化が必要である可能性、あるいはTLS形成には獲得免疫系の活性が必要であることを示唆するものであると判断した。

移植药物的器官短缺是严重的，它不仅可以扩展到脑死亡，而且还可以从心脏骤停捐赠者中捐赠，但人们担心，除了由缺血性灌注损伤引起的急性器官衰竭IRI所引起的急性器官衰竭外，由于免疫学因素的激活而增加了急性和慢性抑制。在移植医学中，在器官特异性和周围的环境因素是复杂的交织中，我们专注于与损害相关的分子模式潮湿和三级淋巴组织TLS潮湿的分子模式，可以说是从器官中衍生出的免疫调节因素，并利用了庞大的损害/损害/修复/修复/修复的人之间的关系，并阐明了对损害/修复的领导，并进行了损害/修复的关系。基于摩根内免疫控制的疗法。在2022年，我们开始使用IRI模型，其中强烈的血管内皮激活和疾病，炎症/凝结反应，主要涉及先天免疫系统，并开始评估潮湿的时间表分析及其与TLS诱导的时间的关系，以及抗阻尼治疗对IRI进展和TLS诱导的影响。由于这与在附属机构重新安置动物实验设施的时期，因此在2022年没有使用动物进行实验，并且在使用肺部IRI实验的样本进行了分支机构的样品进行了对分支机构机构的样本进行回复后立即进行基于时间的炎症潮湿的评估，该机构迄今为止在隶属的机构进行了过度进行了过度的效应。特别是，作为疾病增殖的潮湿，我们评估了肺部疾病进展和抑制肺部的TLS形成如何变化，使用HMGB1的iri促进作用的示例以及通过静脉内给药抗HMGB1抗体的肺IRI治疗的作用。结果，当前的肺IRI模型（肺动脉锯齿和支气管阻塞）并未明确定义肺中TLS的形成，并且无法评估潮湿对TLS形成的影响，或者damp抑制是否抑制TLS TLS形成。确定该结果表明，在肺中TLS形成可能需要进一步激活先天免疫系统，或者是TLS形成需要获得的获得的免疫系统的激活。