The analysis of the pathophysiology of MR activation-mediated diabetic nephropathy and the exploration of its novel therapeutic approaches.

MR激活介导的糖尿病肾病的病理生理学分析及其新治疗方法的探索。

• 批准号: 22K20914
• 负责人: 中村 俊文
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20914/
• 关键词: 糖尿病性腎症; ミネラルコルチコイド受容体

これまでもAngiotensin 2 receptor blocker (ARB)及びSodium glucose cotransporter 2 (SGLT2）阻害薬による糖尿病性腎症への腎保護効果が大規模臨床研究で示され、同分子に着目した病態解析・研究がなされてきたが、特異的に有効な糖尿病性腎症治療薬の開発には至っていない。このような中で、糖尿病性腎症の新たな切り口による病態解析が求められている。そして近年報告された大規模臨床研究FIDELIO-DKDにより、糖尿病性腎症に対するMR拮抗薬の腎予後改善効果が示された。本報告は糖尿病性腎症におけるMR活性化の重要性を強くするものである。MRは腎尿細管細胞・腸上皮細胞に発現し、同部でのNa吸収・K排泄を調節することで生体における体液量・血圧の恒常性に重要な役割を果たすリガンド依存性転写因子であるが、これまでも非上皮性組織におけるMRが様々な病態で臓器障害に寄与することが示されており、今回の研究においては、糖尿病性腎症の腎糸球体傷害のメカニズムをMR活性化を観点として解析する計画である。まず第一に、糖尿病モデルとしてストレプトゾトシン投与マウスを用いて、経時的な尿蛋白の増悪とMR拮抗薬（エプレレノン）投与による改善を確認した。エプレレノン投与により血圧の有意な低下は見られず、本改善効果は血圧非依存性であることを確認した。資材確保や条件検討に時間を要しているが、遺伝子発現および組織学的解析、さらには網羅的な細胞特異的RNA解析を順次進める方針である。

迄今为止，大规模临床研究表明血管紧张素2受体阻滞剂（ARB）和钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对糖尿病肾病具有肾脏保护作用，病理分析和研究主要集中在这些分子上。目前尚未开发出针对糖尿病肾病的特效治疗药物。在这种情况下，需要从新的角度对糖尿病肾病进行病理分析。最近报道的一项大规模临床研究 FIDELIO-DKD 证明了 MR 拮抗剂对改善糖尿病肾病肾脏预后的作用。该报告强调了 MR 激活在糖尿病肾病中的重要性。 MR是一种配体依赖性转录因子，在肾小管细胞和肠上皮细胞中表达，通过调节这些区域的Na吸收和K排泄，在体内体液容量和血压的稳态中发挥重要作用。此前已有研究表明，非上皮组织中的MR会导致各种病理状态下的器官损伤，在本研究中，我们通过研究MR的激活来研究糖尿病肾病中肾小球损伤的机制，并计划由此进行分析。看法。首先，使用链脲佐菌素治疗的小鼠作为糖尿病模型，我们证实蛋白尿随着时间的推移而恶化，并且通过施用 MR 拮抗剂（依普利农）得到改善。服用依普利酮后没有观察到血压显着下降，这证实了这种改善效果与血压无关。尽管获取材料和考虑条件需要时间，但计划将继续进行基因表达和组织学分析，以及全面的细胞特异性 RNA 分析。

项目成果

Biglycan, a newly identified mediator of mineralocorticoid receptor activation-induced nephropathy

Biglycan，一种新发现的盐皮质激素受体激活诱发肾病的介质

• 发表时间: 2022
• 作者: Toshifumi Nakamura;Benjamin Bonnard;Roberto Palacios-Ramirez;Amaya Fernandez-Celis;Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres
• 通讯作者: Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres