オシメルチニブと免疫チェックポイント阻害薬による薬剤性間質性肺炎の病態解明

阐明奥希替尼和免疫检查点抑制剂引起的药源性间质性肺炎的发病机制

基本信息

批准号：
22K20889
负责人：
坪内和哉
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

抗がん剤を含む多くの薬剤には、有害事象として肺障害があり、その障害を受ける部位が主に肺胞および間質領域であるものを、一般的には薬剤性間質性肺炎とよんでいる。肺癌の予後改善に大きな役割を果たしている薬剤に、上皮成長因子受容体(epithelial growth factor receptor: EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬があるが、一定頻度で薬剤性間質性肺炎を発症し、致死的な転機を取ることがあるため、病態解明が求められている。薬剤性間質性肺炎の病態解明が困難な理由としては適切な動物モデルの作成が難しい点にある。今回我々はEGFRチロシンキナーゼ阻害薬で現在もっとも使用されているオシメルチニブによる薬剤性間質性肺炎モデルを作成し、発症メカニズムを解明することを目的とした。ナフタレンをマウスに腹腔内投与し、細気管支上皮を一時的に脱落させ、オシメルチニブを14日間経口投与したところ、コントロール群、オシメルチニブ単剤投与群やナフタレン単剤投与群ではみられない肺障害を誘導することができた。マウスより気管支肺胞洗浄液を回収し、細胞数およびDiff Quick法での細胞分画を確認すると、通常は洗浄液中の細胞はマクロファージがほとんどを占めるが、ナフタレンとオシメルチニブを投与したマウスでは総細胞数とリンパ球数の増加、およびリンパ球の割合の増加を認めた。実臨床で経験するオシメルチニブによる薬剤性間質性肺炎症例の気管支肺胞洗浄液でもリンパ球の割合が上昇しており、今回作成したモデルはオシメルチニブによる肺臓炎モデルとして評価することができるモデルであると考えられた。マウスの気管支肺胞洗浄液をフローサイトメトリーで評価すると、CD4陽性リンパ球の増加を認めていた。今後は誘導されたリンパ球の評価および誘導メカニズムについて詳細に検討を続けていく予定である。

很多药物，包括抗癌药物，都会出现肺损伤的不良事件，而损伤主要发生在肺泡和间质区域，一般称为药物性间质性肺炎。上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂是在改善肺癌预后方面发挥主要作用的药物，但它们经常引起药物诱发的间质性肺炎，这可能是致命的，需要阐明其病理生理学。疾病，因为它有时会导致转折点。药物性间质性肺炎的病理机制之所以难以阐明，是因为难以建立合适的动物模型。在这里，我们使用目前最常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼创建了药物诱导的间质性肺炎模型，旨在阐明其发病机制。当给小鼠腹腔注射萘以暂时脱落细支气管上皮，并口服奥希替尼14天时，诱导了对照组、奥希替尼单药治疗组或萘单药治疗组未见的肺损伤。。当我们收集小鼠的支气管肺泡灌洗液并使用Diff Quick方法检查细胞数量和细胞分数时，我们发现通常情况下，灌洗液中的大多数细胞是巨噬细胞，但在接受萘和奥希替尼治疗的小鼠中，总数观察到淋巴细胞数量和百分比增加。奥希替尼引起的药源性间质性肺炎病例的支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞百分比也有所增加，这是临床实践中所积累的经验，我们认为本次建立的模型可以评价为奥希替尼引起的肺炎模型。有人这么想。当通过流式细胞术评估小鼠的支气管肺泡灌洗液时，观察到 CD4 阳性淋巴细胞增加。未来，我们计划继续评估诱导的淋巴细胞并详细研究诱导机制。