サルコペニアにおけるIL-15による骨格筋分化とオートファジーの調整機構の解明

阐明IL-15对肌肉减少症骨骼肌分化和自噬的调节机制

• 批准号: 22K20887
• 负责人: 吉田 紫乃
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20887/
• 关键词: 骨格筋; サルコペニア; 高齢; オートファジー; IL-15; IL-15RA; 加齢; 肥満

本研究では、加齢や肥満が筋衛星細胞のIL-15やその受容体のシグナル異常を惹起し、オートファジー機能低下を介した骨格筋分化障害を生じさせることが、サルコペニアの発症機序の一つであるという仮説1を立てている。さらに、加齢や肥満においてIL-15とその受容体の発現や局在、シグナルが変化することでIL-15とIL-15/ IL-15RA複合体の分泌低下を招き、その結果、サルコペニア患者で血中IL-15とIL-15/ IL-15RA複合体が低下する(サルコペニアバイオマーカーとなり得る)という仮説2を立て研究を進めている。本研究の実績としてIL-15は骨格筋においてオートファジーをAMPK依存的に調整するという結果が示唆されている。AMPKはRaptorのリン酸化あるいはTSC2のリン酸化を介してmTOR複合体1を不活性し、mTOR複合体1非依存的にULK1とBeclin-1を直接リン酸化して活性化することでオートファジーの開始を誘導することが報告されているが、本研究においては骨格筋でIL-15がAMPK依存的にULK1を活性化させることが示唆されている。IL-15骨格筋特異的過剰発現マウス（IL-15-TGマウス）の解析から、IL-15はオートファジーの活性化に伴い骨格筋における筋量や筋力にも影響を及ぼしている可能性がある。特に骨格筋の種類（速筋、遅筋）によってもその動態が異なる可能性が考えられている。さらにIL-15には3つの受容体、IL-15RA、IL-2/15RB, IL-2RGが存在するが各受容体の発現量もIL-15による修飾を受けている可能性が示唆される結果が

在这项研究中，衰老和肥胖会导致肌肉卫星细胞的IL-15和其受体的信号异常，并通过降低自噬功能引起骨骼肌肉分化，这是肌瘤发作的机理假设1是一个。此外，在衰老和肥胖症中，IL-15及其受体的表达，定位和信号导致IL-15和IL-15/ IL-15RA复合分泌，导致肌肉折叠症患者的假设2。 IL-15/ IL-15RA复合物（可以是肌肉减少生物标志物）正在建立并进行研究。这项研究的结果是，IL-15表明骨骼肌可以根据AMPK依赖性来调整自噬。 AMPK通过RAPTOR磷酸化或TSC2的磷酸化是不活跃的，并且不依赖于MTOR复合物1，直接磷酸化的ULK1和Beclin-1，并激活了自噬。这项研究表明，骨骼肌将激活AMPK依赖性的ULK1。通过分析IL-15骨骼肌特殊表达的小鼠（IL-15-TG小鼠），IL-15可能会因自噬的激活而影响骨骼肌的肌肉质量和肌肉力量。据认为，动态可能会有所不同，特别是取决于骨骼肌的类型（快速肌肉，缓慢的肌肉）。此外，IL-15具有三个受体IL-15RA，IL-2/15RB和IL-2RG，但建议每个受体的表达可能已通过IL-15进行了修饰