FOXO3活性化による胃がん悪性化機構の解明と臨床効果の検証

FOXO3激活导致胃癌恶性的机制阐明及临床疗效验证

• 批准号: 22K20817
• 负责人: 辻 敏克
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20817/
• 关键词: FOXO3; 胃がん; 悪性進展化機構; 悪性化機構; PI3K/AKT経路

申請者らが構築した活性化型FOXO3を核誘導できるマウスモデル（FOXO3-Actマウス）および悪性化進展した胃がんマウスモデルを用いて胃がんの悪性化機構におけるFOXO3の役割を明らかにすることを目的としている。① 浸潤性胃がんモデルにおける活性化FOXO3の機能解析：Ganマウスは腺管型胃がんが自然発生するマウスモデルである。GanマウスにKras G12D変異、Tgfbr2欠損変異、p53 R270H変異を導入した悪性化進展胃がんモデル（Gan-KTPマウス）は、がんの浸潤・転移を再現したモデルである。Foxo3-ActマウスとGan-KTPマウスの交配により得た複合変異マウスを用いて、EMTやリンパ節転移、遠隔転移などの過程におけるFOXO3の役割に関して病理解析を行う。現在マウスの交配を進めていくところである。② オルガノイド同所移植による活性化FOXO3の機能解析：①で作製する複合マウスはKras変異による組織異常が肺でも認められるため、長期生存での転移能を観察することが困難な場合がある。その場合は、Foxo3-Act Gan-KTPマウス胃粘膜上皮からオルガノイドを樹立し、同系マウスの胃粘膜下組織あるいは脾臓に移植する。悪性化進展プロセスにおけるFOXO3の役割について病理解析により明らかにする。こちらに関しては、マウス実験が進んでいないため、未施行である。③ ヒト胃がんオルガノイドのPDXマウスへの移植によるFOXO3の機能解析：ヒト胃がん転移巣からオルガノイドを樹立し、マウスへの移植を行い、転移形成の有無、FOXO3の局在、PI3K/AKT阻害薬によるFOXO3核蓄積等を検証する。ヒト胃がん組織よりオルガノイドを作成しているが、転移巣からのオルガノイドの作成が難渋している。

为了阐明FOXO3在小鼠模型（FOXO3-ACT小鼠）中的作用，该模型可以领导申请人构建的核武器FOXO3和胃癌的恶性小鼠模型。 （1）侵入性胃癌模型中FOXO3的功能分析：GAN小鼠是一种小鼠模型，其中腺管胃癌自然发生。引入p53 R270H突变的GAN小鼠KRAS G12D变体，TGFBR2缺陷和p53 R270H突变（GAN-KTP小鼠）是一种重现癌症浸润和过渡的模型。使用通过越过FoxO3-Act小鼠和GAN-KTP小鼠获得的复杂变体小鼠，对FOXO3在EMT，淋巴结跃迁，远处过渡过程中的作用进行了病理分析。我们目前正在越过鼠标。 （2）通过移植器官移植对FOXO3的功能分析：由于KRAS突变，在肺中也识别出①中产生的复合小鼠，因此可能很难观察到长期生存的转移。在这种情况下，从FOXO3-ACTIVA GAN-KTP小鼠胃粘膜上皮上建立了类器官，并将其移植到类似小鼠的随后的小鼠和脾脏中。病理分析揭示了FOXO3在畸形的进度过程中的作用。在这方面，由于鼠标实验没有进展，因此尚未实施。 ③通过将人类胃癌器官移植到PDX小鼠中对FOXO3的功能分析：人类胃癌从移植到小鼠的转移性巢中建立的器官具有转移的移植，局部FOXO3，FOXO3，FOXO3，foxo3，foxo3，使用PI3K/Akt抑制剂。组织者是由人类胃癌组织创建的，但是很难从转移中创建器官。