進行卵巣癌制御を目的とした癌微小環境を標的とする腹膜播種新規治療法の開発

开发针对癌症微环境的新型腹膜播散治疗方法来控制晚期卵巢癌

• 批准号: 22K20801
• 负责人: 北見 和久
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20801/
• 关键词: 卵巣癌; 腹膜播種; 癌関連中皮細胞; 脂肪細胞; 中皮細胞; 間葉転換; 癌微小環境

卵巣癌は症状に乏しく早期発見困難であることから、腹膜播種を伴う進行卵巣癌で診断されることが多い。また、腹膜播種は腹腔内全体に広がるため外科的完全切除が困難であり、化学療法奏功後も再発の温床となることから、予後を決定する病変である。しかし有効な治療法は未だに確立されておらず予後不良である。そのため、腹膜播種のメカニズムを解明し、腹膜播種を標的とした新規治療戦略が必要である。研究代表者はこれまでに、本来防御的な腹膜中皮細胞が、癌細胞由来のTGF-βによって上皮間葉転換（EMT: epithelial-mesenchymal transition）を遂げ、癌促進的な癌関連中皮細胞（CAM: Cancer associated mesothelial cell）に変化することを見出した。またCAMが腹膜播種の癌微小環境に多数存在し、VEGF分泌を介した悪性腹水の生成や、fibronectin分泌を介した卵巣癌プラチナ耐性化、thrombospondin-1分泌を介した癌細胞接着の亢進に寄与することを明らかにした。卵巣癌の腹膜播種は、大網や腸間膜等の脂肪組織近傍に好発し、特に大網にはOmental cakeと呼ばれる巨大な播種巣を形成する。そこで本研究では、脂肪組織に腹膜播種が形成されやすい理由とそのメカニズムの解明を、腹膜中皮細胞に注目して行う。まず脂肪組織近傍の腹膜中皮細胞における癌細胞接着亢進に寄与する分子を同定する（課題①）。さらに、同定した分子を抑制する治療薬候補を、化合物ライブラリーを用いて検索し、卵巣癌腹膜播種マウスモデルで治療効果を検証する（課題②）。

由于卵巢癌症状很少且难以早期发现，因此常常被诊断为伴有腹膜播散的晚期卵巢癌。另外，腹膜播散遍布整个腹膜腔，手术彻底切除困难，即使化疗成功后也是复发的温床，因此是决定预后的病变。但目前尚未建立有效的治疗方法，预后较差。因此，有必要阐明腹膜播散的机制并开发针对腹膜播散的新治疗策略。主要研究者之前已经证明，通常具有保护性的腹膜间皮细胞通过源自癌细胞的 TGF-β 和促进癌症的癌症相关间皮细胞（CAM：癌症相关间皮细胞）进行上皮间质转化（EMT） 。此外，CAM大量存在于腹膜播散性癌症的微环境中，通过VEGF分泌促进恶性腹水的产生，通过纤连蛋白分泌促进卵巢癌铂耐药，并通过血小板反应蛋白-1分泌增强癌细胞粘附。会。卵巢癌的腹膜播散常发生在大网膜、肠系膜等脂肪组织附近，并形成巨大的播散巢，称为大网膜饼，尤其是在大网膜处。因此，在本研究中，我们将重点关注腹膜间皮细胞，以阐明脂肪组织中可能形成腹膜播散的原因及其机制。首先，我们将鉴定有助于增加脂肪组织附近腹膜间皮细胞中癌细胞粘附的分子（任务 1）。此外，我们将使用化合物库来寻找抑制已识别分子的候选治疗药物，并验证其在卵巢癌腹膜播散小鼠模型中的治疗效果（任务2）。

项目成果

Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of TGF-β1/THBS1

通过重新利用维生素 D 进行腹膜修复，通过阻断 TGF-β1/THBS1 抑制卵巢癌扩散

• 发表时间: 2022
• 作者: 北見 和久;吉原 雅人;山北 由彦;杉山 麻衣;小屋 美博;宮本 絵美里;藤本 裕基;伊吉 祥平;宇野 枢;茂木 一将;加藤 一喜;那波 明宏;榎本 篤;梶山 広明
• 通讯作者: 梶山 広明

Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis

• DOI: 10.1016/j.matbio.2022.03.003
• 发表时间: 2022-04-08
• 期刊: MATRIX BIOLOGY
• 影响因子: 6.9
• 作者: Kitami, Kazuhisa;Yoshihara, Masato;Kajiyama, Hiroaki
• 通讯作者: Kajiyama, Hiroaki

Obesity contributes to the stealth peritoneal dissemination of ovarian cancer: a multi‐institutional retrospective cohort study

• DOI: 10.1002/oby.23497
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Obesity
• 影响因子: 6.9
• 作者: S. Iyoshi;Asami Sumi;M. Yoshihara;K. Kitami;K. Mogi;K. Uno;Hiroki Fujimoto;Emiri Miyamoto;S. Tano;N. Yoshikawa;R. Emoto;S. Matsui;H. Kajiyama

腫瘍促進的腹膜環境の正常化を標的とした難治性卵巣癌に対する新規治療戦略の開発

开发一种针对难治性卵巢癌的新治疗策略，以促进肿瘤生长的腹膜环境正常化为目标

• 发表时间: 2022
• 作者: 北見和久;吉原雅人;山北由彦;杉山麻衣;小屋美博;藤本裕基;伊吉祥平;宇野枢;茂木一将;玉内学志;池田芳紀;横井暁;芳川修久;西野公博;新美薫;那波明宏;榎本篤;梶山広明
• 通讯作者: 梶山広明