腸内細菌の異常が習慣性流産を誘発するメカニズムの解明

阐明肠道细菌异常导致习惯性流产的机制

• 批准号: 22K20763
• 负责人: 鈴木 功一郎
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20763/
• 关键词: 腸内細菌; ディスバイオーシス; 抗生物質; 胎児吸収; 流産; 不育症

臨床的に確認された妊娠のうち15-25%は流産となる。その多くは胎児に偶然生じた染色体異常によるものであるが、両親が何らかのリスク因子を持ち、流産・死産を繰り返す不育症も妊娠女性の約1%に起きる。不育症では原因を特定できないケースが約半数を占め、その予防・治療法を確立するには、原因の解明が重要である。これまでに原因不明の不育症では母体における腸内細菌叢の構成異常(ディスバイオーシス)が認められることが報告されている。そこで本研究は、母体におけるディスバイオーシスと流産の間に因果関係があるか否かを明らかにすることを目的として実施している。両者に関連が認められた場合には、ディスバイオーシスが流産を引き起こすメカニズムの解明、および、流産の原因菌の特定を目指す。2022年度は、スペクトラムの異なる種々の抗生物質を投与した雌マウスを交配させ、胎児吸収の発生率を比較する実験を実施した。本研究課題開始時点で既に、雌マウスへの特定の抗生物質の投与が胎児吸収の発生につながることを見出していたが、本実験により、抗生物質の種類によって胎児吸収への影響が異なることがわかった。胎児吸収の発生率に影響を与えない抗生物質がある一方、とある抗生物質を投与した雌マウスでは9割以上の個体で胎児吸収が発生し、個体によっては全胎児のうち半数が子宮内で死亡し、吸収されていた。また本抗生物質を投与したマウスの子宮や脱落膜で一部の免疫細胞に変化が認められ、ディスバイオーシスによる流産の誘導に母子境界面の免疫系が関与する可能性が示唆された。また腸内細菌叢のショットガンメタゲノム解析を行い、胎児吸収を起こしたマウスにおける腸内細菌叢の変化を明らかにし、腸内細菌叢と胎児吸収の相関解析を実施した。

15-25% 临床证实的妊娠以流产告终。大多数情况是由于胎儿意外发生染色体异常，但大约1%的孕妇也会出现不孕症，如果父母有某种危险因素，就会导致反复流产和死产。大约一半的不孕不育病例无法查明原因，阐明原因对于制定预防和治疗方法非常重要。据报道，在不明原因不孕的情况下，会观察到母亲肠道菌群组成异常（菌群失调）。因此，本研究的目的是阐明母亲生态失调与流产之间是否存在因果关系。如果发现两者之间存在关系，目的是阐明生态失调导致流产的机制，并识别导致流产的细菌。 2022年，我们进行了一项实验，通过饲养雌性小鼠，用不同谱的各种抗生素治疗，比较胎儿吸收的发生率。在该研究项目开始时，我们已经发现对雌性小鼠施用某些抗生素会导致胎儿吸收的发生，但该实验表明，对胎儿吸收的影响因抗生素类型而异。虽然有些抗生素不会影响胎儿吸收的发生率，但接受某些抗生素治疗的雌性小鼠中，超过 90% 会出现胎儿吸收，在某些个体中，一半的胎儿可能在子宫内死亡并被吸收。 。此外，在接受这种抗生素治疗的小鼠子宫和蜕膜中的一些免疫细胞中观察到变化，这表明母婴界面的免疫系统可能参与因生态失调而导致流产。我们还对肠道菌群进行鸟枪法宏基因组分析，以明确经历胎儿吸收的小鼠肠道菌群的变化，并进行肠道菌群与胎儿吸收之间的相关性分析。