アルツハイマー病モデルマウスにおけるタウ病態発症機序と慢性腎臓病の関連

阿尔茨海默病模型小鼠tau蛋白发病机制与慢性肾脏病的关系

基本信息

批准号：
22K20688
负责人：
眞鍋達也
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症機序の解明は臨床的に有効な治療薬同定に必須であり、社会的に要請の高い課題である。過去の研究では、家族性ADを引き起こす遺伝子変異を発現したマウスモデルが200種類以上作出され、ADの三大病理の一つであるAβ病理の再現は成功し、疾患修飾薬の開発などに貢献した。しかし、三大病理の残りの二つであるタウ病理と神経細胞死の再現はできておらず、ADの発症前（前臨床状態）を反映する動物モデルと一般的に認識されている。すなわち、AD患者が神経内科医を受診する発症期の脳病態を反映する動物モデルは依然として存在せず、この動物モデルの不完全性はAD病態機序の解明やAD発症後にも有効な創薬開発の大きな障壁となっている。本研究計画では、高齢のAD患者がしばしば併発する加齢性疾患に着目し、慢性腎臓病（CKD）をADモデルマウスに併発させた後にタウ病理は発症するか解析を行なっている。2022年度は、AD患者同様のAβ病理を呈し、タウをヒト化した妥当性の高いADモデルマウス（AppNL-G-F; MAPT knock-inマウス）を用い、12-13ヶ月齢時（中年時）にCKDを惹起した。結果として、中程度のCKD病理を反映する腎臓の線維化や尿毒症性毒素の血中での蓄積が確認されたため、CKDの惹起は確かに成功した。脳内のタウ病理やAβ病理への影響も免疫組織学的・生化学的に評価を行ったが、中年ではCKDがAD病理の増悪因子になる可能性は低い結果を得た。他の研究者による非常に最近の研究では、17ヶ月齢の野生型マウスにCKDを惹起すると神経炎症や脳血管障害が観察されるという報告がなされたため、今後はより高齢のADモデルマウスにCKDを惹起し、同様の解析を行う。本研究計画はAD後期病態を反映するモデル開発と脳―腎臓連関という新しい視点を提示する萌芽的研究であり、今後の解析が期待される。

阐明阿尔茨海默病（AD）的发病机制对于确定临床有效的治疗药物至关重要，并且是一项社会要求很高的任务。在过去的研究中，创建了200多个表达导致家族性AD的基因突变的小鼠模型，并成功复制了AD的三大病理学之一的Aβ病理学，为疾病缓解药物的开发做出了贡献。然而，目前还无法重现三种主要病理中的其余两种，tau 病理和神经元细胞死亡，并被普遍认为是反映 AD 临床前状态的动物模型。也就是说，目前还没有能够反映AD患者就诊时的脑部病理变化的动物模型，而这种动物模型的不完善使得阐明AD的病理机制以及开发有效的药物都变得困难。 AD 发病后，这是发展的主要障碍。在这个研究项目中，我们关注老年 AD 患者中常见的与年龄相关的疾病，并分析在 AD 模型小鼠中诱导慢性肾病 (CKD) 后是否会出现 tau 病理学。 2022年，我们将使用高度有效的AD模型小鼠（AppNL-G-F；MAPT敲入小鼠），其具有人源化tau蛋白，表现出与AD患者类似的Aβ病理学，并将在12-13月龄（中年）时进行研究）。结果证实，反映中度 CKD 病理的肾脏纤维化和血液中尿毒症毒素的积累，因此 CKD 的诱导肯定是成功的。还通过免疫组织学和生化方法评估了对大脑 tau 病理学和 Aβ 病理学的影响，结果表明 CKD 不太可能是中年人 AD 病理学的恶化因素。其他研究人员最近的一项研究报告称，在 17 个月大的野生型小鼠中诱导 CKD 时，观察到了神经炎症和脑血管疾病，并进行了相同的分析。该研究项目是一项探索性研究，为反映 AD 晚期病理学和脑肾关系的模型的开发提供了新的视角，我们期待未来的分析。