アルツハイマー病モデルマウスにおけるタウ病態発症機序と慢性腎臓病の関連

阿尔茨海默病模型小鼠tau蛋白发病机制与慢性肾脏病的关系

基本信息

批准号：
22K20688
负责人：
眞鍋達也
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症機序の解明は臨床的に有効な治療薬同定に必須であり、社会的に要請の高い課題である。過去の研究では、家族性ADを引き起こす遺伝子変異を発現したマウスモデルが200種類以上作出され、ADの三大病理の一つであるAβ病理の再現は成功し、疾患修飾薬の開発などに貢献した。しかし、三大病理の残りの二つであるタウ病理と神経細胞死の再現はできておらず、ADの発症前（前臨床状態）を反映する動物モデルと一般的に認識されている。すなわち、AD患者が神経内科医を受診する発症期の脳病態を反映する動物モデルは依然として存在せず、この動物モデルの不完全性はAD病態機序の解明やAD発症後にも有効な創薬開発の大きな障壁となっている。本研究計画では、高齢のAD患者がしばしば併発する加齢性疾患に着目し、慢性腎臓病（CKD）をADモデルマウスに併発させた後にタウ病理は発症するか解析を行なっている。2022年度は、AD患者同様のAβ病理を呈し、タウをヒト化した妥当性の高いADモデルマウス（AppNL-G-F; MAPT knock-inマウス）を用い、12-13ヶ月齢時（中年時）にCKDを惹起した。結果として、中程度のCKD病理を反映する腎臓の線維化や尿毒症性毒素の血中での蓄積が確認されたため、CKDの惹起は確かに成功した。脳内のタウ病理やAβ病理への影響も免疫組織学的・生化学的に評価を行ったが、中年ではCKDがAD病理の増悪因子になる可能性は低い結果を得た。他の研究者による非常に最近の研究では、17ヶ月齢の野生型マウスにCKDを惹起すると神経炎症や脳血管障害が観察されるという報告がなされたため、今後はより高齢のADモデルマウスにCKDを惹起し、同様の解析を行う。本研究計画はAD後期病態を反映するモデル開発と脳―腎臓連関という新しい視点を提示する萌芽的研究であり、今後の解析が期待される。

发展阿尔茨海默氏病（AD）的机制对于识别临床有效的治疗剂至关重要，并且是一个高度社会要求的问题。先前的研究已经产生了200多种小鼠模型，这些模型表达了引起家族性AD的基因突变，并成功地再现了Aβ病理学，这是AD的三种主要病理之一，并有助于改善疾病的药物的发展。但是，剩下的三种主要病理中的两种，Tau病理学和神经元死亡，无法复制，通常被认为是反映AD（临床前状态）的动物模型。换句话说，仍然没有动物模型可以反映AD患者开始访问神经病学家的AD患者发作时的脑病理学，而该动物模型的不完整是阐明AD病理学机制并在AD发作后开发有效的药物发现的主要障碍。该研究计划的重点是经常在老年AD患者中发生的与年龄有关的疾病，并分析慢性肾脏疾病（CKD）在AD模型小鼠中同时出现的Tau病理学是否发展。在2022年，使用高度相关的AD模型小鼠（AppNL-G-F； MAPT敲入小鼠）在12-13个月大（中年）诱导CKD，该小鼠表现出与AD患者相同的Aβ病理学和人源化TAU。结果，证实了反映中度CKD病理学的尿毒症毒素的肾纤维化和血液积累，并引起了CKD的成功。还通过对大脑中的tau病理和Aβ病理学的影响进行了免疫组织化学和生物化学评估，但是在中年人中，CKD不太可能成为AD病理学的加重因素。其他研究人员最近的一项研究报告说，当在17个月大的野生型小鼠中诱导CKD时，可以观察到神经炎症和脑血管疾病，因此将来，将在较旧的AD模型小鼠中诱导CKD，并且将进行类似的分析。该研究计划是一项新兴的研究，介绍了反映AD病理学和脑肾脏连接的模型开发的新观点，并且预计将来分析。