基底膜による老化抑制機構の研究

基底膜抑制衰老机制研究

基本信息

批准号：
22K20658
负责人：
柴田幸政
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kwansei Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究計画の目的は、①細胞外マトリックスの構成因子による老化抑制効果を示すこと、②細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御を明らかにすること、③細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御に必要な細胞内シグナルおよび転写制御因子を明らかにすること、④細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御がオートファジーを抑制することを示す、の四点である。①これまでに細胞外マトリックス関連の５つの遺伝子について老化との関連を調べた。具体的には、コンドロイチン合成酵素SQV-5, コンドロイチン伸長因子MIG-22, ADAMTSプロテアーゼMIG-17, IV型コラーゲンLET-2, 分泌蛋白質フィブリンFBL-1をコードする遺伝子である。このうちsqv-5変異体およびmig-17変異体では、その機能低下により老化が促進されることが明らかとなった。さらに、mig-22優性変異体では老化の遅延と寿命の延長が観察された。また、fbl-1の点変異がmig-17変異体の早期老化を抑圧することも明らかにした。②sqv-5変異による短寿命は、リソソームの分解活性に必要なV型ATPの構成因子VHA-7の抑制によって回復した。また、野生型では老化に伴いリソソームの体積が増加し、チューブ状の形態をとるようになる。sqv-5変異体ではこれらの変化が早期に見られることを見つけている。③mig-22優性変異による寿命延長が、転写因子DAF-16と脱アセチル化酵素SIR-2.1, SIR-2.3により行われる可能性を検討した。その結果、DAF-16依存的に寿命延長が引き起こされていることがわかった。④現在行っている細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御を明らかにしたのち研究を進める。

该研究项目的目标是（1）证明细胞外基质组成因素的抗衰老作用，（2）阐明细胞外基质对溶酶体活性的调节，以及（3）证明细胞外基质对溶酶体活性的控制。这四点是：阐明内部信号和转录控制因子，以及（4）表明细胞外基质对溶酶体活性的调节抑制自噬。 ①到目前为止，我们已经研究了5个细胞外基质相关基因与衰老的关系。具体来说，这些是编码软骨素合酶SQV-5、软骨素延伸因子MIG-22、ADAMTS蛋白酶MIG-17、IV型胶原LET-2和分泌性纤维蛋白FBL-1的基因。其中，发现sqv-5突变体和mig-17突变体由于功能下降而加速衰老。此外，在 mig-22 显性突变体中观察到衰老延迟和寿命延长。我们还发现 fbl-1 的点突变可抑制 mig-17 突变体的过早衰老。 (2)通过抑制溶酶体降解活性所需的V型ATP的成分VHA-7，可以恢复由sqv-5突变引起的短寿命。此外，在野生型中，溶酶体的体积随着年龄的增长而增加，并呈管状。我们发现这些变化在 sqv-5 突变体的早期就观察到了。 ③我们研究了mig-22显性突变导致的寿命延长是由转录因子DAF-16和脱乙酰酶SIR-2.1和SIR-2.3引起的可能性。结果表明，寿命延长依赖于 DAF-16。 ④明确细胞外基质对溶酶体活性的调节后，我们将继续目前的研究。