Screening for identifying novel cell competition regulators using synNotch system

使用 synNotch 系统筛选新型细胞竞争调节因子

• 批准号: 22K20626
• 负责人: 佐井 和人
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20626/
• 关键词: 細胞競合; EDAC; synNotch; 上皮組織; PRKG2; TRIB2; がん; Apical extrusion

上皮細胞層の中にがん原生の変異を持つ細胞が生じた時、周囲の正常細胞との細胞競合によって変異細胞が排除される現象が示されている。このことは、正常上皮細胞が組織中に生じたがん原生の細胞に対する防御機構を有していることを示唆しており、申請者のグループはこの細胞競合を介した変異細胞排除機構をEDAC (Epithelial Defense Against Cancer)と命名した。これまでの研究から、EDACにおいて、正常上皮細胞は細胞骨格や細胞接着因子の再構成などを介して隣接する変異細胞の排除を行なうという機構が明らかになりつつある。しかし正常上皮細胞がどのように隣接する変異細胞を認識し、排除のための細胞内シグナルを駆動するのか、その分子機構は未だよく分かっていない。そこで本研究では、近年開発されたsynNotchと呼ばれる技術を用いて、上皮細胞層の中で変異細胞と接する正常上皮細胞の識別・単離を行い、それらの細胞内で特異的に変化している因子のスクリーニングを行った。探索の結果、EDACを制御する新規因子として、セリンスレオニンキナーゼPRKG2と足場タンパク質TRIB2の同定に成功した。これらの因子は変異細胞との接触に応答して正常細胞内で発現が上昇し、変異細胞の排除に貢献することが示された。さらに、EDACにおいてこれらの因子が上流の転写因子NF-κBによって発現誘導されていることを見出し、この細胞競合を司る新たなシグナル経路の一端を明らかにした。今後は引き続きEDAC制御因子を探索しつつ、明らかになった経路の上流を解析することで、本研究計画の目的の一つである正常上皮細胞による変異細胞認識機構の解明を行なっていく。

当具有癌症生命突变的细胞发生在上皮细胞层中时，这种现象被周围正常细胞的细胞消除了突变细胞。这表明正常的上皮细胞具有在组织中产生的原生动物细胞的防御机制，并且申请人组通过这种细胞竞争具有突变的细胞排除机制（对癌症的上皮防御）。从以前的研究中，EDAC的机制揭示了通过重建细胞螺母和细胞粘附因子消除相邻突变细胞的机制。但是，分子机制仍然未知正常上皮细胞如何识别相邻的突变细胞并驱动细胞内信号以排除。因此，在这项研究中，它在这些细胞中使用称为Synnotch的技术在这些细胞中进行了特殊变化，该技术是近年来开发的，并针对与上皮细胞中的突变细胞接触的正常上皮细胞进行了鉴定和分离因素。搜索的结果是，Serin Leonin激酶PRKG2和支架蛋白质Trib2的鉴定是控制EDAC的新因素。结果表明，这些因素响应与突变细胞的接触，在正常细胞中升高，导致消除可变细胞。此外，发现这些因素是由EDAC中上游转录因子NF-κB诱导的，这表明控制了该细胞竞争的新信号途径的一端。将来，通过继续探索EDAC控制因子，分析了揭示途径的上游，我们将通过正常上皮细胞阐明突变细胞识别机制，这是该研究计划的目的之一。

项目成果

人工受容体 synNotch を用いた細胞競合制御因子の探索

使用人工受体 synNotch 寻找细胞竞争调节因子

• 发表时间: 2023
• 作者: Takeshi Haraguchi;Masanori Tamanaha;Kano Suzuki;Kohei Yoshimura;Takuma Imi;Motoki Tominaga;Hidetoshi Sakayama;Tomoaki Nishiyama;Takeshi Murata;Kohji Ito;佐井和人
• 通讯作者: 佐井和人

人工受容体synNotchを用いた細胞競合制御因子の探索

使用人工受体 synNotch 寻找细胞竞争调节因子

• 发表时间: 2022
• 作者: 永井大生;吉村考平;伊美拓真;原口武士;伊藤光二;佐井和人
• 通讯作者: 佐井和人