中枢と腎臓における真核生物伸長因子2キナーゼの役割解明と高血圧症治療薬の探索

阐明真核延伸因子2激酶在中枢神经系统和肾脏中的作用并寻找抗高血压药物

基本信息

批准号：
22K20617
负责人：
兒玉朋子
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20617/
关键词：
eEF2K 高血圧利尿作用一酸化窒素腎臓腎機能中枢神経

项目摘要

Eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase (eEF2K)は特異的基質であるeEF2をリン酸化することで、mRNAのリボソームのA部位からP部位への移行を阻害し、タンパク質翻訳を抑制的に制御するタンパク質キナーゼである。私はこれまで選択的eEF2K阻害薬A484954が本態性高血圧症モデルラット(spontaneously hypertensive rat: SHR)において血管拡張作用を介して単独で降圧作用を誘導することを明らかにした。また、これまでに、A484954がSHRにおいて利尿作用を誘導することを明らかにし、学術論文で公表している。今年度の本研究では、eEF2Kを標的として腎機能に焦点を当て、高血圧症の病態制御における急性作用を明らかにすることを目的に、A484954による利尿作用の詳細機序を検討した。SHRにおいて、A484954による尿量増加作用はnitric oxide (NO)合成酵素阻害薬L-NAME共処置により抑制された。また、A484954による尿中Na+排泄増加作用もL-NAME処置により抑制された。加えて、SHR腎臓組織においてA484954はNa+再吸収を阻害することで利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ2受容体mRNA発現を増加させ、これをL-NAME共処置は解除した。一方、Na+再吸収を促進することで抗利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ1受容体mRNA発現はA484954により抑制されたが、この抑制作用にL-NAME処置は影響を及ぼさなかった。よって、A484954はSHRにおいてアンジオテンシンIIタイプ2受容体及びNO経路を介して尿中Na+排泄を増加させることで尿量を増加させることが明らかになった。以上の結果を纏め、第32回日本循環薬理学会で発表した。

真核伸长因子2（EEF2）激酶（EEF2K）是一种蛋白激酶，通过特异性底物EEF2的磷酸化抑制mRNA从A位置向P位的过渡，并抑制蛋白质翻译。我先前已经表明，选择性EEF2K抑制剂A484954通过血管舒张造成基本高血压大鼠的血管舒张（自发性高血压大鼠：SHR）。此外，迄今为止据透露，A484954在SHR中引起利尿作用，并已在一份学术论文中发表。今年的研究重点是使用EEF2K进行肾功能，并检查了A484954的利尿作用的详细机制，目的是阐明高血压病理生理学的急性作用。在SHR中，通过一氧化氮（NO）合酶抑制剂L-NAME抑制A484954的尿量增加效应。此外，L-NAME处理抑制了A484954对增加Na+排泄的影响。此外，A484954增加了血管紧张素II类型2受体mRNA的表达，从而通过抑制Na+重吸收来诱导利尿作用，该作用是通过L-Name共同处理停用的。另一方面，A484954抑制了血管紧张素II型1型受体mRNA，从而促进Na+吸收效果，从而诱导抗利尿作用，但L-NAME治疗对这种抑制作用没有影响。因此，发现A484954通过通过血管紧张素II类型2受体增加尿Na+排泄来增加尿量，而SHR中没有途径。上述结果总结了并在日本第32届日本循环药理学学会中提出。