中枢と腎臓における真核生物伸長因子2キナーゼの役割解明と高血圧症治療薬の探索

阐明真核延伸因子2激酶在中枢神经系统和肾脏中的作用并寻找抗高血压药物

基本信息

批准号：
22K20617
负责人：
兒玉朋子
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20617/
关键词：
eEF2K 高血圧利尿作用一酸化窒素腎臓腎機能中枢神経

项目摘要

Eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase (eEF2K)は特異的基質であるeEF2をリン酸化することで、mRNAのリボソームのA部位からP部位への移行を阻害し、タンパク質翻訳を抑制的に制御するタンパク質キナーゼである。私はこれまで選択的eEF2K阻害薬A484954が本態性高血圧症モデルラット(spontaneously hypertensive rat: SHR)において血管拡張作用を介して単独で降圧作用を誘導することを明らかにした。また、これまでに、A484954がSHRにおいて利尿作用を誘導することを明らかにし、学術論文で公表している。今年度の本研究では、eEF2Kを標的として腎機能に焦点を当て、高血圧症の病態制御における急性作用を明らかにすることを目的に、A484954による利尿作用の詳細機序を検討した。SHRにおいて、A484954による尿量増加作用はnitric oxide (NO)合成酵素阻害薬L-NAME共処置により抑制された。また、A484954による尿中Na+排泄増加作用もL-NAME処置により抑制された。加えて、SHR腎臓組織においてA484954はNa+再吸収を阻害することで利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ2受容体mRNA発現を増加させ、これをL-NAME共処置は解除した。一方、Na+再吸収を促進することで抗利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ1受容体mRNA発現はA484954により抑制されたが、この抑制作用にL-NAME処置は影響を及ぼさなかった。よって、A484954はSHRにおいてアンジオテンシンIIタイプ2受容体及びNO経路を介して尿中Na+排泄を増加させることで尿量を増加させることが明らかになった。以上の結果を纏め、第32回日本循環薬理学会で発表した。

真核延伸因子2（eEF2）激酶（eEF2K）是一种通过磷酸化特定底物eEF2来抑制mRNA从核糖体A位点向P位点迁移来抑制蛋白质翻译的蛋白质激酶。我之前已经证明，A484954 是一种选择性 eEF2K 抑制剂，仅通过原发性高血压模型大鼠 (SHR) 的血管舒张来诱导降血压作用。此外，我们之前已揭示 A484954 在 SHR 中诱导利尿作用，并将其发表在学术论文中。在今年的研究中，我们以eEF2K为靶点，关注肾功能，研究A484954利尿作用的详细机制，旨在阐明其在控制高血压病理方面的急性作用。在 SHR 中，A484954 增加尿量的作用通过与一氧化氮 (NO) 合酶抑制剂 L-NAME 联合治疗而受到抑制。此外，L-NAME 治疗也抑制了 A484954 增加尿 Na+ 排泄的作用。此外，在 SHR 肾组织中，A484954 增加了血管紧张素 II 2 型受体 mRNA 的表达，从而通过抑制 Na+ 重吸收来诱导利尿，而 L-NAME 联合治疗可消除这种利尿作用。另一方面，A484954抑制血管紧张素II 1型受体的mRNA表达，该受体通过促进Na+重吸收而诱导抗利尿作用，但L-NAME治疗对这种抑制作用没有影响。因此，表明 A484954 通过血管紧张素 II 2 型受体和 NO 途径增加尿 Na+ 排泄，从而增加 SHR 中的尿量。上述结果在第32届日本循环药理学会年会上进行总结并发表。