Biological mechanism and recovery experiments on reduced bone growth of murine X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia

小鼠X连锁低磷性佝偻病/骨软化症骨生长减少的生物学机制及恢复实验

• 批准号: 21K21053
• 负责人: Nasoori Alireza
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K21053/
• 关键词: X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症; 軟骨内骨化; 血管侵入; SIBLING family; 骨成長; Hypマウス

本研究課題「X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症の骨成長抑制機序の解明と骨組織回復実験」は、令和３年～令和４年にかけて実施した。今回の研究では、ヒトのX染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症（XLH）と同様にPhex遺伝子の 3’側に変異を有しているHypマウスを用いて、XLHに発症する軟骨内骨化異常の組織化学解析（令和３年度）と骨の異常組織から正常な骨組織へのrecovery実験（令和４年度）を実施した。Hypマウスでは、FGF23の過剰産生と低リン血症を示すため骨石灰化が低下しているだけでなく、軟骨内骨化の抑制、特に、軟骨に対する血管侵入が抑制されていた。野生型マウスでは、MMP-9陽性血管が骨の長軸方向にのびる軟骨カラム内に侵入するのに対して、Hypマウスでは、血管侵入部位にＩ型コラーゲン、オステオカルシン、オステオポンチン、DMP-1などのSIBLING family蛋白とそれに属さない骨基質蛋白が蓄積しており、MMP-9陽性血管は骨・軟骨移行部で停留することが明らかとなった。そのような血管は大きな管腔径を有しながら、骨の長軸方向ではなく骨・軟骨移行部に平行に局在していた。また、当初の計画通り、大量に蓄積されたオステオポンチンやDMP-1などのSIBLING family蛋白がカテプシンBによりASARM peptideが切断されて、セリン残基のリン酸化と石灰化抑制がさらに亢進する可能性から、カテプシンB に対する特異的阻害剤をHypマウスに投与したところ、Hypマウスの軟骨内骨化異常は大幅には改善されなかった。従って、Hypマウスの軟骨内骨化異常は、いくつかの複数の要因で成り立っている可能性が示唆された。

该研究项目“阐明X连锁低磷血症性佝偻病/骨软化症的骨生长抑制机制和骨组织恢复实验”于2021年至2020年进行。在这项研究中，我们使用 Hyp 小鼠，其 Phex 基因 3' 侧有突变，类似于人类 X 连锁低磷血症佝偻病/骨软化症 (XLH)，并研究了 XLH 的发展，我们对软骨内进行了组织化学分析。骨化异常（2021 财年）和从异常骨组织到正常骨组织的恢复实验（2020 财年）。 Hyp 小鼠不仅因 FGF23 过量产生和低磷血症而减少骨矿化，而且还抑制软骨内骨化，特别是血管侵入软骨。在野生型小鼠中，MMP-9阳性血管侵入沿骨长轴延伸的软骨柱，而在Hyp小鼠中，血管侵入部位含有I型胶原、骨钙素、骨桥蛋白、DMP-1、结果表明，SIBLING家族蛋白和不属于SIBLING家族的骨基质蛋白积累，并且MMP-9阳性血管保留在骨-软骨过渡区。尽管此类血管具有较大的管腔直径，但它们平行于骨-软骨过渡而不是沿着骨的长轴定位。另外，按照原计划，大量积累的骨桥蛋白、DMP-1等SIBLING家族蛋白的ASARM肽有可能被组织蛋白酶B裂解，从而进一步增强丝氨酸残基的磷酸化当给Hyp小鼠施用组织蛋白酶B的特异性抑制剂时，Hyp小鼠的软骨内骨化异常没有明显改善。因此，提示Hyp小鼠软骨内骨化异常可能是由多种因素引起的。

项目成果

Histochemical characteristics on minimodeling-based bone formation induced by anabolic drugs for osteoporotic treatment

用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物诱导的基于微模型的骨形成的组织化学特征

• DOI: 10.2220/biomedres.42.161
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biomedical Research
• 作者: YAMAMOTO Tomomaya;HASEGAWA Tomoka;FRAITAS Paulo Henrique Luiz de;HONGO Hiromi;ZHAO Shen;YAMAMOTO Tsuneyuki;NASOORI Alireza;ABE Miki;MARUOKA Haruhi;KUBOTA Keisuke;MORIMOTO Yasuhito;HARAGUCHI Mai;SHIMIZU Tomohiro;TAKAHATA Masahiko;IWASAKI Norimasa;LI Minqi
• 通讯作者: LI Minqi

Histochemical examination of blood vessels in murine femora with intermittent PTH administration

• DOI: 10.1016/j.job.2022.05.003
• 发表时间: 2022-09-19
• 期刊: JOURNAL OF ORAL BIOSCIENCES
• 影响因子: 2.4
• 作者: Maruoka，Haruhi;Zhao，Shen;Hasegawa，Tomoka
• 通讯作者: Hasegawa，Tomoka

Comparative immunolocalization of tissue nonspecific alkaline phosphatase and ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 in murine bone

小鼠骨中组织非特异性碱性磷酸酶和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1 的比较免疫定位

• DOI: 10.1016/j.job.2021.08.001
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Oral Biosciences
• 影响因子: 2.4
• 作者: Yamamoto Tomomaya;Hasegawa Tomoka;Mae Takahito;Hongo Hiromi;Yamamoto Tsuneyuki;Abe Miki;Nasoori Alireza;Morimoto Yasuhito;Maruoka Haruhi;Kubota Keisuke;Haraguchi Mai;Li Minqi
• 通讯作者: Li Minqi

Federal University of Sergipe(ブラジル)

塞尔希培联邦大学（巴西）

Hibernating phase serum effects on differentiation of PBMCs, and ADSCs to osteoclasts and osteoblasts/osteocytes in vitro

冬眠期血清对 PBMCs 和 ADSCs 体外向破骨细胞和成骨细胞/骨细胞分化的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 姫田祐樹;堺琴美;堺琴美;Nasoori Alireza
• 通讯作者: Nasoori Alireza